rt-PA联合丹参川芎嗪注射液对急性缺血性卒中溶栓的临床观察

李冬，赫鹏

(盘锦职业技术学院，辽宁 盘锦 124000)

急性缺血性脑卒中(Acute Ischaemic Stroke，AIS)是神经内科常见的高死亡率、高致残率的急危重症疾病。随着我国人口老龄化进程加快，AIS呈逐年升高趋势，给中老年人的身体健康带来了严重威胁［1］。AIS 的发病机制主要是由于脑血管循环障碍，局部脑组织长时间因缺血、缺氧坏死而引起严重且不可逆的神经功能缺损，患者表现出肢体瘫痪，语言和意识障碍［2］。循证医学证据表明，在AIS 发病的4.5 h 内接受重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静注溶栓是改善脑神经功能损伤症状的关键［3］。中药对心脑血管疾病的治疗有独特的疗效，丹参与川芎便是其中代表，其具有活血散瘀、消肿止痛和清热凉血的功效。药理研究显示丹参中的丹参素和川芎中的川芎嗪对于溶解血栓、扩张血管、降低血粘度等方面有良好的作用，其复方制剂已被广泛用于脑血管疾病的治疗［4］。为此，本研究采用丹参川芎嗪注射液与rt-PA 联合使用治疗AIS，并考察联合用药的临床治疗效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012 年5 月至2014 年6 月在阜新市中心医院神经内科住院的急性缺血性脑中卒患者100 例作为研究对象。

纳入考察患者的标准:(1)年龄均在45～80岁之间;(2)症状出现6 h 内开始溶栓治疗;(3)临床症状符合AIS 的诊断，伴有神经功能缺损，如语言、运动功能、认知的损害，凝视障碍，视觉缺损(或/和)视觉忽视;(4)经头颅CT/MRI 检查排除脑出血和新发梗死;(5)神经功能缺损评分示(NIHSS)≥8 分且≤24 分;(6)症状持续至少30 min，治疗前无明显改善。

排除标准:(1)经头颅CT/MRI 检查发现高密度病灶(出血)、明显的占位效应伴中线移位(梗塞范围大)、急性低密度病灶或脑沟消失＞大脑中动脉供血范围的1/3、颅内肿瘤、动静脉畸形或蛛网膜下腔出血征象;(2)昏迷或临床评价和/或其他合适的影像学证实为重度卒中(NIHSS 评分＞25 分);(3)疾病发作时伴有癫痫发作;(4)3个月内有过卒中颅内出血史，心肌梗死或脑梗死、颅脑外伤史、严重外伤史或外科大手术史，以及其他增加出血风险的疾病;(5)发病48 h 内应用肝素，并且APTT 超出实验室正常范围的上限值;(6)血小板计数＜100 ×109/L;(7)血糖＜2.7 mmo1/L 或＞22.2 mmol/L 者;(8)治疗前收缩压＞180 mmHg 或舒张压＞100 mmHg 者;(9)目前或既往有消化系统和泌尿系统的出血、严重肝肾功能障碍、妊娠及其他不适合溶栓的情况;(10)患者在口服抗凝药物，INR ＞1.5。

所有患者在符合入选标准的基础上随机分为观察组和对照组。观察组接受rt-PA 联合丹参川芎嗪注射液静脉溶栓治疗，对照组单用rt-PA 静脉溶栓治疗。本研究方案经我院伦理委员会批准，纳入前所有患者均签署知情同意书。

1.2 一般资料 两组患者在性别构成，年龄分布，NIHSS 评分，血压范围，既往病史及疾病类型等基本资料不具备显著性差异，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组患者在常规治疗基础上，依照体重给予0.9 mg/kg rt-PA (爱通立，Actilyse，德国Boehringer lngelheim 公司)静脉溶栓，最大剂量90 mg，先将总量的10% 静脉推注(1 min)，其余90%加入生理盐水200 mL 静脉滴注(60 min)，1 次/天，连续7 d;观察组患者在对照组的基础上，24 h 经头部CT 证实无出血后，给予静脉滴注丹参川芎嗪注射液(贵州拜特制药有限公司)，1 次20 mL，加5%葡萄糖注射液500 mL稀释后使用，1 次/天，连续14 d。

治疗过程中给予常规监测凝血功能、监护心电及血压，控制收缩压＜180 mmHg，舒张压＜100 mmHg，密切观察患者的病情变化;观察消化道、牙龈、皮肤黏膜和泌尿道出血等不良反应;对于颅内压升高的患者，应及时检查是否颅内出血症状;对有出血倾向的患者给予脱水、改善供血和神经营养等治疗;根据患者具体情况调整血糖、血脂并控制感染。

1.4 疗效及安全性评定标准

1.4.1 疗效评定标准 治疗期间定时检测患者血、尿、粪常规，肝、肾功能，监视颅内出血情况。

治疗后1、7、14 d，采用美国国立卫生研究院神经功能缺损(NIHSS)量表方法对患者进行的神经功能缺损评分;临床疗效评定分为基本治愈、显著进步、进步、无变化和恶化。观察治疗前后两组患者的血液流变学指标及血清hs-CRP 水平的变化。

1.4.2 安全性评定标准 监测并记录治疗后14 d患者发生死亡、出血性梗死、泌尿道出血、牙龈出血及上消化道出血的不良反应的病例。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0 统计分析软件对数据进行处理和分析，计量数据以平均数±标准差()表示，两组间比较采用t 检验;计数资料采用χ2检验，以P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 联合用药疗效

2.1.1 临床疗效对比 采用rt-PA 静脉溶栓联合丹参川芎嗪注射液治疗的观察组的治愈率(92.0%)明显高于仅用rt-PA 静脉溶栓治疗的对照组(84.0%)，两组比较差异有统计学意义，详见表1。

2.1.2 神经功能缺损评分比较 两组患者治疗前NIHSS 评分无显著性差异(P ＞0.05)。治疗后1、7、14 d，两组患者的NIHSS 评分均明显下降，比较两组差异有显著性，具备统计学意义 (P ＜0.05);且观察组下降更为显著，与对照组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，详见表2。

2.1.3 血清生化指标 治疗前两组患者血清hs-CRP 水平的差异无统计学意义(P ＞0.05)。治疗7、14 d 后，两组患者的血清hs-CRP 水平均较治疗前下降，差异具有统计学意义(P ＜0.05)。观察组血清hs-CRP 水平明显优于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，详见表3。

2.1.4 血液流变学指标比较 治疗前两组患者血液流变学指标比较的差异无统计学意义 (P ＞0.05)。治疗后，两组患者的血液流变学指标明显低于治疗前(P ＜0.05)。且观察组的指标均明显低于对照组(P ＜0.05)，详见表4。

2.2 安全性

治疗前后患者血、尿、粪常规及肝、肾功能均无显著变化，无死亡及出血性梗死的严重不良反应发生(P ＞0.05);牙龈出血方面的两组差异较显著(P ＜0.05);部分患者出现上消化道和泌尿道出血(P ＞0.05)，详见表5。

表1 两组患者治疗14 d 后疗效的比较

表2 两组患者治疗1、7、14 d 前后NIHSS评分比较()

表2 两组患者治疗1、7、14 d 前后NIHSS评分比较()

表3 两组患者治疗7、14 d 前后血清hs-CRP水平比较()

表3 两组患者治疗7、14 d 前后血清hs-CRP水平比较()

表4 两组患者治疗14 d 前后血液流变学比较()

表4 两组患者治疗14 d 前后血液流变学比较()

表5 两组患者治疗14 d 前后不良反应比较

3 讨 论

3.1 hs-CRP (超敏C 反应蛋白)是血浆中的一种C 反应蛋白，为非特异性的急性时相蛋白。正常情况下，机体血清中hs-CRP 的含量极低，只有当炎性淋巴因子、肿瘤坏死因子等对机体产生刺激后，才会由肝脏迅速产生，且数量与炎症反应程度呈正相关［5］。大量的hs-CRP 能抑制血管内皮细胞分化致使血管内皮受损，在炎症反应的刺激下，血管内膜斑块会加速生成、破裂、形成血栓，增加AIS 的发生与发展的风险［6］。因此，hs-CRP水平除了能反映人体炎性反应的程度，还可以作为缺血性脑卒中的诊断和严重程度的指标［7］。本研究通过观察两组患者血清hs-CRP 水平的变化以探讨rt-PA 静脉溶栓联合丹参川芎嗪注射液对脑缺血组织炎症反应的影响。实验结果显示联合用药治疗7、14 d 后，两组患者血清hs-CRP 水平均较治疗前下降，而且观察组患者血清hs-CRP 水平明显优于对照组，差异均具有统计学意义(P ＜0.05)。说明rt-PA 静脉溶栓联合丹参川芎嗪注射液使用可以减轻脑缺血炎症反应对患者的损伤，缩小脑缺血面积，较单一使用rt-PA 静注溶栓能更好的保护脑组织神经细胞。

3.2 第二代溶栓药rt-PA 虽为临床上治疗AIS 首选药物，但是rt-PA 的半衰期仅为5 min，难以发挥长效的溶栓效果，因此在临床使用时需持续给药，但大剂量、长时间静注rt-PA 非常容易增加脑血管的再闭塞及继发性颅内出血的风险［8］。另外，由兴奋性氨基酸增多，钙离子内流增加、自由基大量生成等因素引发的再灌注损伤也是rt-PA溶栓治疗时潜在危险。所以，AIS 在治疗上除要尽早使用rt-PA 溶栓药外，还应使用抗栓、抗血小板聚集、血液稀释、扩张血管和脑营养药物以辅助治疗。丹参川芎嗪注射液是以中药丹参和川芎为主药制成的复方制剂，药效物质为丹参素和川芎嗪。丹参川芎嗪注射液可有效的扩张微血管，改善脑内微循环，增加局部血流供应，通过保护线粒体、清除自由基、拮抗钙离子内流等方式减轻脑缺氧、缺血后再灌注的损伤［9-10］。对于AIS 患者血液流变学的异常，丹参川芎嗪注射液可以溶解纤维蛋白，对抗血小板聚集，降低血液粘度，有效的减少血栓形成，维持微循环的正常运行，保护脑组织细胞，促进神经功能恢复，提高治疗效果［11］。相对于rt-PA，丹参川芎嗪注射液作用相对缓和，半衰期较长，而且价格便宜，可以长期持续给药也减轻患者经济负担。

3.3 rt-PA 联合丹参川芎嗪注射液对血栓形成有显著的抑制作用，对照组患者的全血粘度、血浆比粘度和血小板聚集能力均下降，患者的血液流变学指标得到了明显的改善，血液循环逐渐通畅，有利于患者卒中后的恢复。这一点在NIHSS 评分上也得到体现，观察组患者的神经功能缺损程度要明显差于对照组，患者后期生存质量较差。

3.4 出血转化是AIS 患者溶栓治疗最常见的不良反应。其原因是当缺血后血管壁受到损伤，一旦血流恢复流通，血管再灌注、就会引起血液外渗，而且血栓形成后还会继发纤溶亢进继而加重出血。rt-PA 联合丹参川芎嗪静脉注射，偶见牙龈出血和上消化道出血，但未造成严重的颅内出血。rt-PA合并丹参川芎嗪注射液使用有较好的安全性，给患者用药后除机体表层出现些许出血症状外，并没有发生严重的出血性梗死，患者均可以耐受这些不良反应，能够继续进行后期给药治疗。

因此，基于上述两种溶栓药物的药理特性，rt-PA 联合丹参川芎嗪注射液能在AIS 早期增强溶栓疗效并能延长溶栓治疗时间，缩小患者脑梗死面积，减轻缺血、缺氧引起的再灌注损伤，且不增加患者关键部位发生严重出血的风险，有较高的安全性，值得在临床大力推广。

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