EV-71感染手足口病早期临床表现对中枢神经系统并发症的预测

刘钢铁

(泰安市妇幼保健院，山东 泰安 271000)

手足口病是儿科常见出疹性疾病，主要由柯萨奇A16 与肠道病毒71 型感染引起，病情多呈自限性，临床表现为发热、口腔疱疹、手足皮疹。多数病例门诊对症治疗后4～6 d 痊愈［1］。然而随着近年来EV-71 感染手足口病死亡病例的频繁发生，给公共卫生安全敲响警钟。EV-71 感染拥有与其他肠道病毒感染相同的流行病学特征，发病高峰在夏秋季，年幼儿容易感染。EV-71 感染重症病例的主要临床特点为:发热，常并发无菌性脑膜炎、脑干脑炎、甚至出现急性弛缓性瘫痪，并可迅速恶化为急性难治性心力衰竭及神经源性肺水肿导致死亡［2］。然而早期的干预与治疗可以明显降低EV-71 感染重症的死亡率［3］。

因为有突然死亡的风险和家长要求住院的压力，手足口病患儿被大量留院观察，甚至收住院，给医院带来了巨大的负担。然而EV-71 感染导致的神经系统损害具有隐匿性和迅速恶化的特点，所以给首诊医师的诊断带来了挑战。如何能在大量就诊病人中甄别可能合并中枢神经系统并发症的重症患儿，显得尤为重要。通过回顾性病例分析发现:在早期临床表现中，发热≥3 d、最高体温≥38.5℃、易惊为中枢神经系统并发症的独立危险因素［4］，进一步对EV-71 感染危重病人研究发现脑脊液细胞计数升高在危重病人中普遍存在，在缺少明显神经系统体征的前提下，脑脊液细胞计数升高可以认为是中枢神经并发症的客观指标。

我们通过前瞻性临床研究，验证EV-71 感染手足口病早期临床表现中发热≥3 天、热峰≥38.5℃、易惊这3 个危险因素对中枢神经并发症的预测作用。

1 临床资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准:(1)2014 年5 月至2014 年8 月，在泰安市妇幼保健院发热门诊就诊病人;(2)手足口病诊断成立，诊断标准参照《手足口病诊疗指南2010 年版》;(3)咽拭子EV-71PCR:阳性;(4)疑似合并中枢神经系统损害的患儿。排除标准:(1)患儿家长拒绝腰椎穿刺者;(2)因患儿不合作导致腰穿失败或是出血者;(3)合并先天性心脏病、肺发育不良等其他基础疾病者。

病人分组:符合以上纳入标准患儿均留院观察，并行腰椎穿刺检查，脑脊液白细胞计数≥15 ×106/L者归为中枢神经系统损害组(CNS 组);脑脊液白细胞计数＜15×106/L 归为普通组(NOR 组)。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料比较 基本情况(姓名、性别、年龄);流行病学(居住环境);主要临床表现发热(热峰、热程)、神经系统表现(意识、惊厥、易惊、嗜睡、头痛及头晕);脑脊液(白细胞计数，蛋白定量，葡萄糖)。

1.2.2 脑脊液检测 应用日本Olympus 公司生产的BX41 型显微镜和AU640 型全自动生化分析仪进行脑脊液检测所采集的脑脊液标本在分别留取1、2、3 mL 共3 管，2 h 内行脑脊液一般性状、化合物和细胞学检测。

1.3 统计学方法 研究结果采用SPSS21.0 软件包处理，计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布的组间均数比较使用t 检验，不符合正态分布的组间比较使用秩和检验，多组间均数比较使用方差分析。计数资料以构成比或率表示，组间率的比较实用卡方检验，以P ＜0.05 为差异显著性。

2 结 果

研究期间共搜集病人148 例，中枢神经系统损害组共95 例(64%)，普通组共53 例(36%)。其中男性患儿89 例，女性患儿59 例，男女比例为1.51∶1。纳入患者中以3 岁以下儿童为主，共117例，占79.05%，两组间基本情况比较差异无统计学意义，见表1 和2。

我们验证热程≥3 d，热峰≥38.5 ℃、易惊这3 个危险因素预测脑脊液细胞计数升高的作用。CNS 组患儿中含≥2 个危险因素的有69 例(73%)，NOR 组只有35 例(66%)，差异有统计学意义，见表3 和4。我们以热程2 d 为分界线，分别研究热程2 d 内和热程≥3 d 的患儿危险因素的预测作用，预测敏感性、特异性、阳性预测值与阴性预测值，见表5 和6。

表1 两组间患儿基本情况比较

表2 CNS 组脑脊液细胞计数机分类比较

表3 危险因素在各组中的分布

表4 两组危险因素比较

表5 热程≥3 d 患儿中危险因素的预测作用

表6 热程1 d 和2 d 患儿危险因素预测作用

3 讨 论

EV-71 感染手足口病导致的神经系统损害具有隐匿性和迅速恶化的特点，重症病例发展为危重病例时间多在1 d 以内，有时仅为数小时［5］。病情凶险，死亡率高，尤其是3 岁以下的婴幼儿。本研究显示3 岁以下患儿占79.05%，以男性患儿居多占60.14%，这与李青［6］等人的研究相仿，他们认为可能是由于男性患儿活泼、易动、个人卫生情况较差。发病的地区分布上大多来自农村和城乡结合部占87.84%，而市区仅为12.16%。郭艳萍等［7］人通过Logistic 回归分析发现居住地为农村可以增加手足口病重症病例发生死亡的风险，可能与农村总体卫生条件和居民卫生意识较城市差有关，由于泰安市农村人口较多，为手足口病的预防控制加大了难度，所以我们要更加重视健康知识的宣讲。

中枢神经系统感染早期往往缺乏明确的临床表现。呼吸、心率增快、低灌注、高血糖及高血压或低血压等心肺衰竭的临床表现往往出现较晚，给救治带来了巨大的困难。武静等人［8］研究认为IL-6与手足口病的病理生理过程密切相关，其可以作为手足口病患儿早期诊断、分型、治疗及判断预后的重要指标。研究显示早期积极的干预，特别是免疫球蛋白的应用，可以有效的防止手足口病的恶化，大大降低死亡率，所以早期识别手足口病合并中枢神经系统损害显得尤为重要。然而在手足口病流行季节，大量的门诊病人、有限的留观床位给首诊医师的甄别增加了挑战。所以我们需要找到早期临床表现中与合并中枢神经系统损害相关性最强、预测能力最强的因素，来指导临床工作。我们的研究发现，3 个危险因素在中枢神经系统损害组病人中表现更频繁，CNS 组中含2 个以上危险因素的为76例(54%)，而在NOR 组只有49 例(35%)。在发热1～2 d 的病人中，合并中枢神经系统感染的为21 例(46%)，占CNS 组的27%。说明手足口病的中枢神经系统损害早期便可出现，所以对于发热1～2 d 患儿有危险因素者，应该给予早期监护和留院观察，必要时行腰椎穿刺检查。而在发热≥3 d 患儿中，合并中枢神经系统感染的为56 例(67%)，占CNS 组的73%，然而只有发热≥3 d这一个危险因素患儿中，合并中枢神经系统感染的只有2 例，占CNS 组的2%，说明随着危险因素的增加，合并中枢神经系统损害的可能性越大，如果在血液和脑脊液中查到EV-71，对诊断和判断预后更有帮助。

为了进一步验证这3 个危险因素的预测作用，我们选择脑脊液细胞计数增高为诊断性研究的客观标准，研究中发现随着危险因素的增加，敏感性增加，漏诊机会减少，阳性预测值增加，证明了3 个危险因素在预测中枢神经系统损害的作用，同时也证实了随着危险因素的增加，合并中枢神经系统损害的可能性越大。

通过本实验研究结果，提醒首诊医师，对于热程较短的患儿，也有合并中枢神经系统感染的可能，要详细询问病史，及时完善相关检查，寻找其他可能的危险因素，尽量不延误早期的治疗时机。本研究的局限性在于危险因素的选择和流行病学资料是基于本院门诊病例特点，然而不同地区、不同医院主要危险因素与流行病学的特点可能不同。

［1］Chang LY，Lin TY，Hsu KH，et al.Clinical features and risk factors of pulmonary oedema after enterovirus-71-related hand foot and mouth disease ［J］.Lancet，1999，354 (91):1682-1686.

［2］Huang CC，Liu CC，Chang YC，et al.Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection ［J］.N Engl J Med，1999，341 (13):936-942.

［3］Ooi MH，Wong SC，Lewthwaite P，et al.Clinical features，diagnosis，and management of enterovirus 71 ［J］.Lancet Neurol，2010，9 (11):1097-1105.

［4］高媛媛，杨思达，陶建平，等.累计手足口病患儿临床特征及危重症危险因素分析［J］.中国循证儿科杂志，2010，5 (2):136-140.

［5］卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71 型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识［J］.中华儿科杂志，2011，49 (9):675-678.

［6］李青，徐树红，田名洋，等.贵州省EV71 感染所致重症手足口病临床特征分析［J］.中国妇幼保健，2014，29(28):4568-4570.

［7］郭彦萍，王晓楠，陈琦，等.湖北省2010-2012 年手足口病死亡病例危险因素研究［J］.中国儿童保健杂志，2013，21 (7):736-739.

［8］武静.手足口病患儿血清IL-6 检测及意义［J］.山东医药，2013，53 (11):48-50.