清热化痰法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重痰热郁(蕴)肺证研究进展

陈善夫，封继宏，魏葆琳*

(1.天津中医药大学研究生院，天津300193;2.天津中医药大学第二附属医院，天津300150)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。我国对7个地区20 245名成年人的调查资料显示，我国40岁以上人群中慢性阻塞性肺疾病患病率高达8.2%。世界银行/世界卫生组织的资料表明，至2020年慢性阻塞性肺疾病将位居世界疾病经济负担的第5位、全球死亡原因的第3位。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是导致COPD患者住院率、病死率、住院费用增加的主要原因［1］。频繁加重将导致COPD患者病情恶化，肺功能下降、劳动力丧失和生活质量严重下降，甚至出现严重的呼吸衰竭而危及生命［2］。因此减轻急性加重期的病情，预防急性加重的发生成为目前治疗慢性阻塞性肺疾病的主要目的［3］。

AECOPD是慢性阻塞性肺疾病的急性发病过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常变异，并且需要更换药物治疗。AECOPD的主要症状是气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色或(和)黏度改变以及发热等。此外，可出现呼吸急促、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等非特异性症状。当患者出现运动耐力下降、发热或(和)胸部X线表现异常时可能是慢性阻塞性肺疾病症状加重的征兆。目前AECOPD的治疗方案主要有控制性氧疗，支气管舒张剂，糖皮质激素及抗菌药物的使用。

1 中医对AECOPD的认识

慢性阻塞性肺疾病患者临床表现有咳嗽、喘息、气短等症状，与中医学“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴相类似。《灵枢·五阅五使篇》说:“肺病者，喘息鼻张”。《素问·咳论》云:“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”。《诸病源候论·气病源候论》云:“肺主气，邪乘于肺则肺胀，胀则肺管不利，不利则气道塞，故气上喘逆”。《金匮要略》有“痰饮咳嗽”“咳嗽上气”等专篇阐述。《证治汇补·咳嗽》曰:“肺胀者，动则喘满，急息重，或左或右，不得眠者是也”。中医学认为慢性阻塞性肺疾病急性加重期属肺胀范畴，且咳嗽、痰多、喘息以及瘀证等为其最重要的证候。患者多由于病情反复且急性加重而未得到有效的治疗引起肺气亏虚，卫外失固。慢性阻塞性肺疾病急性加重期的主要病机为痰浊、邪热、瘀血相互搏结壅肺，致肺气郁滞。其中，痰热郁肺型为痰浊内蕴化热、热灼津液所致，因此患者多咯黄色黏稠痰，并合并出现烦热、口渴、溲黄便干等症状;肺热内郁，肺气上逆，则喘咳气逆息粗、胸满闷不适;舌质红、苔黄或黄腻等均为痰热郁肺之象。

洪广祥［4］认为痰是引发咳嗽及喘憋(息)的主要矛盾，尤其在COPD合并感染的急性加重期，由于气道黏液分泌亢进，痰量明显增多，且多数患者排痰不畅，致使痰液更加稠厚淽黏，甚至形成黏液栓(痰栓)，加重气道的阻塞，进而出现痰郁化热，此时中医的辨证属痰热，而其病理实质即是肺系的感染，应用具有抗感染和祛痰作用的清热化痰方药治疗，具较强的针对性。周奎龙等［5］提出AECOPD痰热阻肺证治当以清热化痰为主，方可选用桑白皮汤、清金化痰汤加减。王至婉等［6］通过对基于文献的慢性阻塞性肺疾病急性加重期证候要素分布规律研究发现证素分布情况中，痰出现的频率(占所有13个证素的百分比)最高，为71.54%，其次是热(火)为53.85%;两证素组合中痰+热(火)出现的频率较高，占构成比为64.29%;提出COPD急性加重期的病理因素以痰为主、其次是热，急性加重期的病机以痰热蕴肺为关键。李建生等［7］结合文献资料和临床病例资料提出痰、瘀、热为AECOPD基本病理因素，痰热壅肺、瘀血阻络是急性加重期的主要病机。一些大样本的研究结论都趋向于认为AECOPD中医辨证以痰热壅肺及血瘀证多见，其病性属本虚标实，其病理因素离不开痰、瘀。可见AECOPD的中医辨证中痰热蕴肺证为多见。祛痰法，主要应用祛痰药物，祛除痰邪的治法，属于中医治疗八法中“消”法，以消除体内痰邪。清热化痰，既清热又祛痰，是八法中“清”“消”两法的联合应用，通过清泄里热，祛除痰邪治疗痰热证。

2 清热化痰法的临床运用

2.1 苇茎汤 苇茎汤出自《外台秘要》，原文载“治肺痈，吐如脓”，现代多认为其具有清肺化痰，逐瘀排脓的功效，是呼吸疾病常用的清热化痰方药。荆小莉等［8］运用千金苇茎汤治疗AECOPD痰热阻肺证患者，发现西药联合苇茎汤可改善疾病程度、缩短病程、提高治愈率;推测其机制可能是抑制炎症反应。Shaonan Liu等［9］在对15项研究进行分析后发现，联合苇茎汤治疗可改善患者血气分析，减少炎症因子，提高有效率;对患者的肺功能FEV1%pred的提高率为8.78%，在COPD稳定期这个值可能无临床意义，但对AECOPD患者这个提高值可能会缩短病程，加快康复进程。

2.2 宣白承气汤 宣白承气汤出自《温病条辨》，原文载“喘促不宁;痰涎壅盛，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之”，使肺气宣降、腑气畅通、痰热得清、咳喘可止。Miao Liu等［10］应用宣白承气汤联合西药常规治疗AECOPD痰热阻肺证患者，采用多中心、随机、双盲、对照研究，发现治疗组在症状改善、血气分析和肺功能改善等方面有优势，并且显示出安全性;推测其机制可能与减轻炎症因子及改善氧化/抗氧化失衡有关。

2.3 桑白皮汤 桑白皮汤出自《古今医统大全》，原文载“桑白皮汤，治肺气有余，火炎痰盛作喘。”现代多认为具有清热化痰功效。郭飞等［11］运用桑白皮汤加味治疗AECOPD痰热遏肺证，发现与单纯西药治疗组相比，桑白皮汤加味可提高临床有效率，在改善动脉血气分析方面更有优势。杜义斌等［12］在西医常规治疗基础上加用桑皮汤治疗AECOPD痰热阻肺证患者，发现治疗在第1周就显示出较好疗效，对咳嗽、痰量、痰液性状的疗效优势从治疗第1周延续到治疗结束;可更好地改善肺通气功能;可使 WBC、NE%等炎性指标更快恢复正常，迅速控制感染。

2.4 清金化痰汤 清金化痰汤出自《杂病广要》，原文载“清金化痰汤，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出热气，其痰嗽而难出，色黄且浓，或带血丝，或出腥臭。”具有清金降火，化痰止嗽的功效。现多用于治疗痰热咳嗽。刘克琴等［13］运用清金化痰汤治疗AECOPD痰热阻肺证患者，发现治疗组在临床症状完全改善的时间、机械通气时间、住ICU时间及平均住院时间方面均优于对照组;并且能显著降低AECOPD患者中医证候评分、改善临床症状及降低血清IL-6、CRP水平。

2.5 清热化痰复方中药的应用 复方中药是依据古方、成方，进行有益的成分、药效学研究，改革剂型，使之更符合临床应用，便于携带，方便服用的新尝试。郭建辉等［14］将具有清热解毒、止咳化痰、平喘活血功效的喘炎宁合剂用于AECOPD痰热蕴肺证患者，发现喘炎宁合剂能有效改善AECOPD痰热蕴肺证患者咳嗽、咯痰、气喘等临床症状，能显著改善患者肺通气功能、心率、呼吸频率等，且无明显不良反应。刘恩顺等［15］运用清肺消炎丸(化裁自“麻杏石甘汤”)治疗AECOPD痰热阻肺证患者，取得较好疗效，在COPD急性发作期的治疗中较单纯西药常规治疗能够更快、或更全面的改善该病临床症状，突出表现在改善喘促、便秘、溲黄等症状方面，较对照组有着快速或持久的治疗效果;同时可以有效改善COPD患者肺通气功能，缓解症状。刘文等［16］运用痰热清注射液治疗AECOPD痰热阻肺证患者，发现痰热清可使咳嗽、痰量、咳痰、气喘、发热、舌苔、脉象等中医症状和体征明显改善，在改善咳嗽、痰量、咳痰方面均明显优于对照组，但与盐酸氨溴索组比较无统计学意义，在改善舌苔方面明显优于盐酸氨溴索组及对照组。

3 清热化痰法的作用机制

3.1 减轻气道黏液高分泌，抑制炎症反应 已有研究表明，气道黏液高分泌已成为COPD病情进展和预后的危险因素，而患者血液中炎症因子水平能在一定程度上反映COPD气道炎症和黏液高分泌状况。李文等［16］研究发现，痰热清发挥治疗作用的机制之一可能是通过促进IL-8和NE水平的下降以及延缓IL-10水平下降而改善气道炎症及气道黏液高分泌。李彬等［17］发现，COPD急性加重期外周血细胞因子TNF-α、ICAM-1、IL-8、ET-1 水平明显高于缓解期和正常对照组，cGRP水平明显低于缓解期和正常对照组，提示上述细胞因子参与COPD的急性加重和形成，清热化痰方药能够降低 AECOPD的 TNF-α、ICAM-1、IL-8、ET-1高水平表达、升高 CGRP表达水平，可能是清热化痰方药治疗AECOPD发挥临床疗效的作用机制之一。

3.2 对抗生素的增效作用 细菌感染是AECOPD发病的重要诱因，在合并细菌感染时抗生素治疗已成为重要的常规治疗方案。王林洋等［18］在蒌芩止嗽煎对抗生素对AECOPD痰热阻肺证大鼠模型肺组织中药物浓度的影响实验中发现，在肺组织标本中，AECOPD痰热证大鼠模型在肌注青霉素15 min后组织药物浓度以蒌芩止嗽煎组最高，提示清热化痰法能提高AECOPD痰热证大鼠肺组织中的青霉素浓度，并且疗效优于二陈汤以及可以提高抗生素在肺组织内转运的氨溴索;灌洗液药物浓度测定中发现，不管是15 min组还是30 min组，蒌芩止嗽煎可以提高抗生素在肺灌洗液中的浓度，并加速抗生素在灌洗液中的分布，延长作用时间;提示在AECOPD痰热证中应用清热化痰药物有助于提高抗生素药物浓度，提高治疗效果，缩短治疗时间。

3.3 抑制氧化应激 已有文献报道［19］COPD急性发作期，感染、炎性细胞聚集、活化和缺氧等原因使氧化产物产生增多，清除功能降低，这些高反应物质激活转录因子 NF-κB，导致炎性因子 TNF-α、IL-8和其他炎症蛋白的基因表达，从而加重炎性反应;因而抑制氧化应激和炎症反应是治疗 AECOPD的重要手段。刘建博［20］、荆小莉［21］等在加味千金苇茎汤的研究中发现其对痰热阻肺型患者具有改善气道黏液纤毛清除功能、清除气道氧自由基;临床试验也发现痰热阻肺型COPD急性发作期患者经清热化痰法治疗后，丙二醛(MDA)明显低于对照组，而 SOD、GSH、GSH-Px则明显高于对照组，测定MDA水平的高低可间接反应出机体细胞受自由基攻击的严重程度，而测定SOD、GSH、GSH-Px水平的高低能间接反应机体清除自由基的能力，证实痰热清方可清除氧化剂，提高痰热阻肺型AECOPD患者的抗氧化能力，从而进一步抑制炎症反应。

4 结语

清热化痰方药治疗呼吸系统疾病在中国已有几千年历史，中医药治疗COPD确实存在疗效［22］，较单纯西药治疗，在改善症状、提高生活质量等方面有优势。以上文献报道显示清热化痰治法存在多方面治疗作用，将清热化痰法应用于AECOPD痰热郁肺证住院患者的治疗，可缓解症状，提高疗效，缩短住院时间。

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