环孢素A、他克莫司治疗特发性膜性肾病的研究进展

李婷，何宇，宋林淋，曹灵(沪州医学院附属医院，四川泸州646000;达州市达县人民医院)

环孢素A、他克莫司治疗特发性膜性肾病的研究进展

李婷1，何宇1，宋林淋2，曹灵1
(1沪州医学院附属医院，四川泸州646000;2达州市达县人民医院)

摘要:特发性膜性肾病(IMN)发病机制尚未完全阐明，治疗上仍存在很大争议，目前没有统一的治疗方案。钙神经蛋白(CaN)对外周T细胞的激活具有重要作用，环孢素A(CsA)和他克莫司(KF506)作为钙神经蛋白抑制剂(CNI)，以CaN为靶目标，可选择性阻断Ca2 +依赖的IL-2基因激活。二者对IMN的治疗均有较好效果，均能有效减少尿蛋白;但均存在停药后复发率高、不良反应明显等缺点，其作用机理及最佳使用剂量、方法、停药标准等仍在研究中。本研究对环孢素A、他克莫司治疗特发性膜性肾病的作用及其机制的研究进展进行综述。

关键词:膜性肾病;环孢素A;他克莫司;钙调神经磷酸酶抑制剂;钙神经蛋白

膜性肾病(MN)是成人肾病综合征的常见病理类型，根据病因分为特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病(SMN)。IMN病因不明确，病理表现为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积，基底膜弥漫增厚伴钉突形成，免疫病理检查可见IgG和C3沿基底膜细胞颗粒状沉积，电镜下可见电子致密物沉积于基底膜的不同部位。IMN临床上以蛋白尿为主要表现，病程迁延，预后差别大。IMN发病机制仍不明确，多认为是与免疫机制有关的主动过程;治疗上缺乏病因治疗方法，迄今为止没有公认的统一治疗方案。临床上治疗IMN的药物品种繁多，其中环孢素A(CsA)是仅次于糖皮质激素+烷化剂的应用最广、疗效最肯定的免疫抑制药物;新型免疫抑制剂他克莫司(KF506)对IMN治疗也有一定疗效。CsA和FK506均是钙神经蛋白抑制剂(CNI)，主要通过抑制钙神经蛋白(CaN)发挥作用。现对CsA、KF506治疗IMN的研究进展综述如下。

1　CaN的生物特点及其与IMN的关系

CaN是一种受Ca2 +/钙调节素(CaM)调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，该磷酸酶是由催化亚基CnA和调节亚基CnB组成的二聚体［1］。哺乳动物体内CnA包括α、β、γ亚型; CnB主要有CnB1、CnB2异构体，可结合Ca2 +和CaN。当细胞内Ca2 +浓度升高时，CaN通过与Ca2 +/CaM结合而活化。CaN广泛分布于真核生物体内，生理情况下参与神经元发生、细胞骨架调节、轴突延伸、突触发生、神经介质囊泡的胞吞和胞吐、激活T淋巴细胞、释放IL-2等细胞因子并转导信号等［2］。研究发现，CaN高表达参与了阿尔茨海默病［3］、肿瘤转移［4］、心肌肥大［5］等的发生发展。

正常情况下肾脏组织主要表达CnA α及CnAβ，分布在近曲及远曲肾小管、髓袢升支粗段，肾小球CnA表达阴性［6］。CnA α为肾脏发育所必需，特别对出生后肾脏的发育、分化、成熟至关重要［7］。脂多糖可刺激足细胞CaN表达，导致足细胞骨架蛋白synaptopodin去磷酸化、解聚、降解，破坏细胞骨架，损伤足细胞［8］。刘志红等［9］发现，49例IMN患者中有20例存在足细胞CnA α表达上调，同时伴有足细胞骨架结构的破坏;但足细胞CnA α阳性和阴性患者的蛋白尿程度并无显著差异，原因为IMN的足细胞损伤涉及多条细胞内信号通路，CaN上调并不是足细胞活化、损伤的惟一机制。

CaN对外周T细胞的激活具有重要作用，是CsA和FK506的靶目标。CsA和FK506能选择性阻断Ca2 +依赖的IL-2基因激活，因而推断CaN是Ca2 +信号在T细胞激活过程中重要的下游效应因子。同其他免疫抑制剂一样，CsA和KF506在治病获益的同时，会对机体产生一定影响，导致并发症发生。目前，对于IMN治疗方法的研究多主张减少免疫抑制治疗。KIDGO指南建议，对年龄较轻、肾功能正常、尿蛋白定量＜3.5 g/24 h、血浆白蛋白水平正常或轻度下降的IMN患者，采用非免疫治疗(降

压、调脂、抗凝等)6个月;如尿蛋白仍持续＞4 g/24 h或维持高于基线水平的50%且无下降趋势，或6～12个月内血清肌酐升高≥30%，或存在肾病综合征相关的严重并发症者，应启动免疫抑制治疗。对符合初始治疗标准，但不愿意接受该方案治疗的IMN患者，或存在禁忌证者，推荐CsA或KF506治疗［10］。Anon等［11］的研究结果也支持对IMN患者限制免疫抑制治疗的观点。

2　CsA治疗IMN的机制及现状

既往认为，CsA通过抑制T细胞中核转录因子(NFAT)信号通路，抑制免疫反应的同时减少尿蛋白。但是，CsA也可以减少Alport's综合征患者的尿蛋白，而Alport's综合征是一种非免疫性疾病［12］。synaptopodin蛋白是足细胞骨架蛋白的重要组成成分。CsA减少尿蛋白的作用主要是通过抑制CaN介导的synaptopodin去磷酸化实现的，而并不是通过抑制NFAT信号通路;足细胞过表达CaN是导致尿蛋白产生的机制之一。

既往临床应用发现，CsA治疗膜性肾病效果确切，同时也存在一些问题。英国的一项随机对照试验纳入37个肾病中心，10年间共计108例IMN患者，分别给予泼尼松+苯丁酸氮芥、环孢素治疗12个月，结果显示两组有效率差异无统计学意义，且均未见严重不良反应发生［13］。Santosh等［14］报道，23例激素和(或)细胞毒药物治疗后复发或药物抵抗的IMN患者，CsA治疗12个月，8例获得完全缓解、8例部分缓解、2例仍有持续蛋白尿、5例无效。

CsA治疗IMN存在不良反应多和停药后复发率高等问题，临床治疗达到完全缓解后，过早过快减少CsA用量，是IMN患者停药后复发的主要原因［15］。2007年Cattran等［16］提出，根据24 h尿蛋白及肾功能水平对IMN患者进行风险评估，24 h尿蛋白＜4 g、肾功能正常者为低危组，24 h尿蛋白4～8 g为中危组，24 h蛋白尿＞8 g、肾功能进行性恶化为高危组。低危组采用保守治疗，即给予ACEI/ARB，控制血压＜120/75mmHg;中危组在尽最大可能保守治疗6个月后，若24 h尿蛋白下降＜50%基线水平，给予CsA［3～4mg/(kg·d)］或联合给予小剂量激素［0.5mg/(kg·d)］，分两次服用，逐渐减量至血浆CsA谷浓度为125～200 ng/mL;高危组如保守治疗2～3个月肾功能仍进行性下降，用药方法同中危组。用药过程中应监测蛋白尿、肾小球滤过率、血压及血浆CsA浓度［16］。后续有多项研究证实Cattran等［16］提出的上述方案的可行性，如Tao等［17］对38例IMN患者采用起始CsA(3.46±0.63)mg/(kg·d)+强的松(0.40±0.29)mg/(kg·d)并逐渐减量的方法治疗，治疗时间1～93个月、平均16个月，结果发现用药过程中不良反应少，停药后复发率低; 11例完全缓解患者坚持治疗超过24个月，并单用CsA(1.04±1.06)mg/(kg·d)维持治疗，停药后仅1例复发、1例肾脏轻微纤维化。2012 年KIDGO指南［10］推荐，对IMN患者给予CsA 3.5～5.0mg/(kg·d)，分两次口服，1次/12 h，加泼尼松0.15mg/(kg·d)，联合治疗6个月。为避免急性肾毒性，建议从小剂量开始，如必要可逐渐增大剂量;对于CsA敏感的患者，尤其高复发者，可考虑长期低剂量维持用药［1.5mg/(kg·d)］。治疗6个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用;若达到完全或部分缓解，且无相关的肾毒性发生，建议在4～8周内将CsA剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月。

由于CsA可引起肾小管及肾血管结构及功能改变，故对伴有肾小管萎缩及肾间质纤维化的IMN患者不推荐使用;对使用CsA治疗的IMN患者在用药过程中应定期检测CsA血药浓度及肾功能［16］，保证用药安全。血药谷浓度为104～146 nmol/L，或服药后2 h浓度为333～500 nmol/L被视为无毒［10］。此外，CsA治疗IMN时可见血细胞减少、皮疹、带状疱疹等不良反应［12］。

3　KF506治疗IMN的机制及现状

FK506是放线菌属筑波链霉菌的代谢产物，免疫抑制效力比CsA高10～100倍，但其肾毒性及对血压、血脂和内皮功能的影响弱于CsA，现广泛应用于自身免疫性疾病的治疗，但其确切的分子学作用机制目前仍不清楚。体内研究发现，FK506可与T淋巴细胞中的FK506结合蛋白形成FK506-FKBP复合物，该复合物可抑制CaN的磷酸化酶活性，使核转录因子不能去磷酸化，进而抑制IL-2、IL-2受体和IFN-γ等多种炎症因子的基因转录，抑制T细胞活化和IL-2等多种细胞因子的表达，最终抑制抗宿主反应和迟发型变态反应［18］。Schlondorffl等［19］发现，CsA仅能通过调节TRPC6下游反应发挥作用，而FK506可能在TRPC6-CaN-NFAT通路的两个位点起作用，故KF506的降尿蛋白作用更强。作为新型免疫抑制剂，KF506临床应用时间相对较短，目前参照2012年KIDGO指南推荐的使用方法，即FK506 0.05～0.075mg/(kg.d)分2次口服、1次/ 12 h，合用泼尼松，维持6～12个月;为避免急性肾损伤，建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量［10］;但指南并没有明确说明不同危险级别的

IMN患者KF506的最适血药浓度。

KF506在降尿蛋白方面作用明确，但同样存在复发率高和不良反应多的问题。一项基于中国人的Meta分析结果显示，CNI尤其是KF506可有效降低IMN患者的尿蛋白［20］。在另一项临床随机对照试验中，试验组IMN患者接受KF506 0.05mg/(kg·d)治疗12个月，6个月后逐渐减小剂量;对照组采用非免疫抑制治疗(降脂、控压、抗凝等)［21］。试验组治疗2、6、12、18个月临床缓解率均显著高于对照组;但停止使用KF506后，47%的患者复发，停药后平均复发时间为4.2个月; 1例79岁、尿蛋白7.4 g/24 h的男性IMN患者出现肾功能损害［21］。Santosh等［22］研究结果显示，KF506联合激素治疗IMN较环磷酰胺加激素总体缓解率、完全缓解率均高;但应用KF506后不良反应增多，如葡萄糖耐量异常、胃肠道反应、肝脏毒性，此外高血压、通风性关节炎、震颤、感染等也常见。目前还没有IMN患者长期低剂量使用KF506以维持缓解率的建议，关于KF506治疗IMN效果的评价也缺乏大样本的随机对照试验。此外，KF506另一大缺点是价格昂贵，许多医院没有该药，为该药的推广应用增加了困难。

总之，IMN的治疗仍存在很大争议，没有统一的治疗方案。CsA、KF506能有效减少尿蛋白，使一部分IMN患者临床获益;但两药均存在停药后复发率高、不良反应多等缺点，其作用机理及最佳使用剂量、方法、停药标准等仍在研究中。

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收稿日期:( 2015-01-06)

通信作者:曹灵，E-mail: lzcaoling@163.com

基金项目:四川省卫生厅科研项目(120342);泸州市科技局重点项目［(2012)45号］。

文章编号:1002-266X(2015)36-0093-03

文献标志码:A

中图分类号:R692

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.037