他克莫司联合中药治疗特发性膜性肾病1例报道并文献复习

杨鲁莹　郭兆安　裴可

[摘要]随着肾活检技术的不断提高、普及，特发性膜性肾病（IMN）的检出率越来越高。他克莫司作为2012年KIDGO指南重点推荐治疗IMN的药物，显示出其明显的疗效。该例IMN患者采用中西医结合的治疗方案，用他克莫司，并联合激素，同时配合自拟方剂益气通络饮加减运用，短期内尿蛋白持续降低，白蛋白逐渐升高，取得满意临床效果。

[关键词]他克莫司；特发性膜性肾病；中药；病例报道

[中图分类号]R692.6 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2016）12-225-04

随着肾活检技术的不断提高、普及，特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）的检出率越来越高，据文献报道，IMN约占原发性肾小球疾病的9.89%。他克莫司作为2012年KIDGO指南重点推荐治疗IMN的药物，显示出其明显的疗效。兹就他克莫司联合中药治疗IMNl例报道如下并复习文献。

1.病例资料

病史：患者孙×，男，40岁，因“反复双下肢水肿伴尿蛋白阳性19个月”于2015年4月23日第1次来我院就诊。患者19个月前无明显诱因出现双下肢水肿，遂于当地医院住院治疗，给予活血化瘀、改善循环、减少尿蛋白等对症支持治疗，并于2013年9月22日给予强的松60mg，晨起顿服。出院后多次复查24h尿蛋白定量未见减少。2014年1月10日于山东省立医院行肾活检，病理诊断：膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期），并于2014年1月22日给予环磷酰胺0.6g静脉滴注，后因肝功损害，未继续使用，并自行停服强的松。为求进一步治疗，遂来我院，症见：双下肢凹陷性水肿，双膝关节疼痛，体力尚可，余无明显不适，纳眠可，大便质稀，日2次，排便不畅，夜尿2～3次，舌黯苔薄白，脉沉弦。

体格检查。T：37℃，P：83次/min，R：19次/min，BP：130/100mm Hg。患者一般情况可，查体合作，皮肤黏膜无黄染、瘀斑及紫癜，浅表淋巴结未触及肿大，耳鼻口无异常，眼睑无浮肿，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，颈软，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，心率83次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，双下肢凹陷性水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

辅助检查。尿常规：尿蛋白3+，潜血1+；24h尿蛋白定量：10.806g；血常规：血红蛋白162g/L，红细胞5.42×10¹²/L，血小板197×10⁹/L；血生化：白蛋白26g/L，白球比1.2，总胆固醇11.16mmol/L，甘油三酯3.56mmol/L，低密度脂蛋白8.14mmol/L，肌酐86.21umol/L，尿素氮6.30mmol/L，胱抑素1.38mg/L；双肾彩超：双肾实质回声略增强，左肾10.3cm×5.5cm，右肾11.9cm×6.4cm；感染系列：（一）。

肾活检电镜所示：肾小球系膜细胞及系膜基质无明显增生扩大，毛细血管壁基底膜弥漫型增厚，基底膜上皮下可见较多的电子致密物沉积，节段性钉突形成，足突细胞弥漫性足突融合；免疫荧光结果：共检查4个肾小球，沿毛细血管壁颗粒状荧光分布：IgA-，IgG+++，C3+，F-，IgM-，Clq；HE及特殊染色：共查见21个肾小球，显示肾小球毛细血管壁弥漫轻度增厚，系膜区节段轻度增殖。系膜细胞3～4个/增殖区，系膜基质节段轻度扩大，MASSON染色肾小球毛细血管壁散在噬复红蛋白沉积，肾小管灶性萎缩，其余部分上皮细胞肿胀，颗粒空泡变性，可见少量蛋白管型，肾间质灶性水肿纤维化，伴少量淋巴细胞及单核细胞浸润，间质内细小动脉管壁无增厚。病理诊断：膜性肾病（Ⅰ-Ⅱ期）。

诊断结果。中医诊断：水肿（气虚血瘀、络脉瘀阻）；西医诊断：膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期）。

2.治疗经过

先给予雷公藤多苷片40mg Tid及降脂、改善微循环等，后因肝功能出现异常，于2015年6月3日开始改为吗替麦考酚酯1g Bid，配合活血化瘀及自组方剂益气通络饮加减治疗，后于2015年7月15日又加用强的松60mg Qd治疗，治疗80余天后效果不理想，尿蛋白定量持续在9.61～5.32g/24h。遂于2015年8月26日改为他克莫司（杭州中美华东制药有限公司，H20084514）早3mg、晚2mg，联合强的松55mg Qd，配合补钙、降脂、活血及中药益气通络饮加减服用，两周后复查血药浓度为13.59ng/mL（正常参考值8～13ng/mL，>18ng/mL潜在中毒），尿常规：尿蛋白2+，潜血-；尿蛋白定量3.99g/24h，遂将他克莫司改为早晚各2mg，同时逐渐减少强的松用量。服用他克莫司后至2015年10月21日复诊期间，患者尿蛋白定量持续降低，其变化为7.55g→3.99g→3.56g→2.17g→1.36g，白蛋白持续升高，其变化如图1所示，现患者症状基本缓解。

3.讨论

特发性膜性肾病是成人肾病综合征最常见病因之一，约占原发性肾小球疾病的9.89%。目前，对于IMN的发病机制尚未完全阐明，其临床表现轻重不一，预后差别也较大。IMN患者临床及病理改变有其独特的特点。

不同性别IMN患者的临床、病理特点存在差异。张亚莉等对482例IMN患者的临床及病理资料进行分析，结果发现：IMN好发于中老年男性，男：女=1.75：1，临床常表现为肾病综合征，男性尿蛋白量大于女性，病理以I期膜性肾病常见。刘春凤等对413例IMN患者分析指出：与女性比较，男性患者年龄大，尿蛋白定量高，肾病综合征比例高，病理分期以Ⅰ、Ⅱ期为主，占81.4%，与张亚莉等研究结果类似。

不同年龄段IMN患者的临床、病理特点存在差异。孙燕等对216例IMN患者的资料进行回顾性分析发现，临床表现：老年组eGFR较低，青年组高血压的比率较低；病理表现：以Ⅰ、Ⅱ期为主，占89.8%，青年组无Ⅲ期及Ⅳ期IMN，老年组Ⅲ期IMN的比率高于青年组，以上差异均有统计学意义（P<0.05）。王樱等对79例IMN患者的分析亦得出与孙燕相近结论，但其特别指出青年组血尿发生率明显高于中年组和老年组，系膜细胞增生、“满堂亮”等病理改变也明显高于其他两组。

该患者男性40岁，处于中年阶段，以肾病综合征的临床表现发病，肾活检病理诊断为膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期），符合上述IMN患者流行病学发病特点。若在未行肾活检的情况下，亦可根据IMN的上述特点进行经验治疗。

对于IMN的临床治疗，KIDGO指南建议，年龄较轻、肾功能正常、尿蛋白定量<3.5g/24h、血浆白蛋白水平正常或轻度下降的IMN患者，采用非免疫治疗（降压、调脂、抗凝等）6个月；如尿蛋白仍持续>4g/24h或维持高于基线水平的50%且无下降趋势，或6～12个月内血清肌酐升高≥30%，或存在肾病综合征相关的严重并发症者，应启动免疫抑制治疗。对符合初始治疗标准，但不愿意接受该方案治疗的IMN患者，或存在禁忌证者，推荐环孢素或他克莫司治疗。

作为KIDGO指南推荐的药物，他克莫司（tacrolimus，FK506）近年来越来越多的应用于膜性肾病的治疗。FK506是新型钙神经磷酸酶抑制剂，为放线菌属筑波链霉菌的代谢产物。但其确切的作用机制目前还不十分清楚。研究发现，其能全面抑制T淋巴细胞，与T淋巴细胞中的FK506结合蛋白形成FK506-FKBP复合物，与神经钙蛋白酶结合并使其活性受到抑制，抑制cAMP介导的转录过程，使激活的T细胞核因子不能去磷酸化，使转录IL-2、IL-2R、IFN-1等的基因受到抑制，从而阻止T细胞的增生，还可以抑制早期淋巴细胞聚集，并且阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引。另外研究发现，FK506可在TRPC6-CaN-NFAT通路的两个位点起作用，比环孢霉素A仅能调节TRPC6下游反应，更具降尿蛋白作用。

与其他免疫抑制剂相比，FK506具有独特优势。研究报道，FK506是环孢霉素A（CyclosporinA，CsA徼力的10～100倍，且比CsA副作用更少。国外研究结果显示，FK506联合激素比环磷酰胺加激素治疗IMN的总体缓解率、完全缓解率均高。大样本的Meta分析研究发现FK506较吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）方案，患者缓解率更高。

临床应用FK506治疗IMN时，可单药亦可联合其他药物使用。研究显示，单药FK506治疗，相对于Ponticeli经典方案，总缓解率并未显示出明显优越性，且停药后复发率较高。但早期缓解率较高，降尿蛋白速率快，不良反应少。因其可增加激素的免疫抑制作用，故可联合激素应用。两者合用治疗IMN诱导缓解时间快，早期可独立升高白蛋白，且对免疫抑制剂抵抗的患者仍有一定疗效。

虽然FK506治疗IMN呈现独特优势，但仍具有一定副作用，如脱发、血糖异常、胃肠道症状、感染等。若同时配合中药进行中西医结合治疗，既可减轻了西药不良反应，又提高了临床疗效。膜性肾病归属于祖国医学“水肿”“尿浊”的范畴。部分医家认为虚、湿、瘀、热贯穿膜性肾病始终，并将本病分为气虚瘀水交阻、气虚湿热互结、阳虚湿浊内聚三型，采用益气活血化湿法治疗取得一定成就。部分医家认为本病基本病机为气虚血瘀，癞积形成，临床均可采用补阳还五汤加减治疗。部分医家在气、血、水理论指导下，运用气血水膜肾方治疗本病。部分医家采用“三段加减法”或分期治疗膜性肾病，早期清热解毒、滋阴降火；中期益气活血、健脾补肾；晚期温阳健脾补肾。郭兆安教授根据肾络微型癞积理论，指出本病基本病机为气虚血瘀、络脉瘀阻，以“络以通为用”及“结则散之”为治疗原则，创立益气通络饮，并配合他克莫司治疗INM，临床取得理想疗效。

该患者先后使用激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯，效果均不理想，且出现肝功能损害等副作用。依据KIDGO指南，改用他克莫司，并联合激素使用，尿蛋白持续降低，白蛋白逐渐升高，同时配合自拟方剂益气通络饮加减运用，采用中西医结合的治疗方案，取得满意临床效果。