肾上腺素受体基因多态性与青光眼患者眼压的关系研究进展

高延琳(天津市眼科医院，天津300020)

肾上腺素受体基因多态性与青光眼患者眼压的关系研究进展

高延琳
(天津市眼科医院，天津300020)

摘要:肾上腺素受体( AR)广泛存在于内眼组织，被认为与房水的生成及眼压昼夜节律的形成有关。AR存在基因多态性，与青光眼患者眼压相关的AR基因多态性位点有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325 ( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G( C/G)，β2-AR的R16G( A/G)、Q27E( C/G)，且其亦与临床多种疾病有关。

关键词:肾上腺素受体;基因多态性;青光眼;眼压

高眼压是青光眼最重要的危险因素，青光眼的治疗主要通过降低眼压以延缓病程进展。交感神经系统在房水动力学及眼压昼夜节律形成过程中发挥重要作用。家兔行颈上交感神经节切除术后，夜间眼压升高的现象消失。肾上腺素受体( AR)存在于接受交感神经节后纤维支配的各种器官，分为α及β两种类型，α-AR分为α1-AR和α2-AR，可细分为α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C，β-AR分为β1、β2、β3，共计9种亚型。AR阻滞剂——噻吗洛尔仅能降低家兔的夜间眼压，在切除颈上交感神经节后，夜间降压的效果也随之消失［1］。α1-AR可以提高房水外流的阻力，α2-AR通过负反馈机制限制去甲肾上腺素的过度释放及由其引起的眼压突然升高［2］。肾上腺素对α及β两型受体均起作用，而去甲肾上腺素主要对α型起作用。目前，β-AR阻滞剂和α-AR激动剂广泛应用于青光眼的治疗中。随着分子生物学及药理学的发展，AR基因多态性被认为与青光眼发病率、临床表现的多样性、病程发展及转归、药物治疗的反应性密切相关。现就AR基因多态性与青光眼患者眼压的关系综述如下。

1　眼内组织AR的分布情况

α1-AR主要存在于虹膜睫状体，泪腺组织和视网膜血管壁上。位于瞳孔开大肌的α1-AR结合受体激动剂后，可以引起瞳孔散大;位于视网膜内皮细胞的α1-AR，通过结合血管中的儿茶酚胺，引起血管收缩，从而调节视网膜血管的充盈程度［3］。

α2-AR是具有负反馈作用的受体，不同组织内的各种亚型分布不同。目前，睫状体中占主要地位的亚型仍有争议。免疫组化分析认为α2B-AR和α2C-AR主要在睫状体无色素细胞及睫状肌中表达［4］，受体放射配基结合分析认为，α2A-AR是睫状体的主要亚型［5］。另有研究［6］认为，α2A-AR存在于人睫状体无色素上皮细胞，α2C-AR存在于睫状体色素上皮细胞。

β-AR表达于人类睫状体及小梁网，这两个结构分别参与房水的生成和流出。睫状体细胞膜的匀浆中主要为β2-AR，β1-AR仅占10%左右［7］。人类视神经β2-AR 主要存在于星形胶质细胞及视神经

的微静脉壁上，原发开角型青光眼患者视盘β2-AR表达显著提高［8］。家兔及大鼠的视神经挫伤及视神经切断模型中，β2-AR表达显著增加［9］。β2-AR在青光眼的病理过程中发挥着重要的作用。

2　 AR基因多态性与青光眼患者眼压的关系

根据NCBI基因库，发生频率大于10%的基因位点有α1A-AR的R347C，α2A-AR的G-1297C和R365R，α2B-AR的Del 301-303和G391G，α2C-AR的A311A、Del 322-325和A332A，β1-AR的S49G和R389G，β2-AR的T-47C、T-20C、R16G、Q27E、L84L 和R175R，β3-AR的W64R位点。AR基因多态性与青光眼的发病率，青光眼的严重程度，抗青光眼药物的疗效有关。Schwartz等［10］报道，健康人的β1-AR 的R389G( C/G)基因位点，C/C比G携带者有更高的基础眼压，盐酸倍他洛尔滴眼液对C/C具有更好的疗效。在健康墨西哥人群中，β1-AR的R389G ( C/G)基因位点，G基因型具有更高的基础眼压值，盐酸倍他洛尔滴眼液对C基因型具有更好的降眼压效果;β2-AR的Q27E( C/G)基因位点，盐酸倍他洛尔滴眼液对C基因型具有更好的疗效［11］。在AR抑制剂降眼压效果的相关研究［12］中发现，β1-AR、β2-AR的R16G( A/G)及β3-AR基因多态性与降眼压效果无关，而β2-AR的Q27E( C/G)基因位点中C/C基因型与20%及以上降压幅度显著相关。日本正常眼压青光眼患者β1-AR的R389G基因位点中的C频率明显高于正常人群，原发开角型青光眼患者β2-AR的R16G( A/G)基因位点中的G携带者具有更早的确诊年龄，对于广义的开角型青光眼，β2-AR的Q27E( C/G)中的G携带者在确诊时具有更高的眼压值［13］。Gao等［14］分析了AR基因多态性与日本正常眼压青光眼患者日间眼压的关系。α2B-AR的Del 301-303( I/D)，I/I比D携带者具有更高的日间眼压均值，峰值及谷值;α2C-AR的Del 322-325( I/D)，I/I具有更低的日间眼压均值及峰值;β1-AR的S49G( A/G)，A/A比G携带者具有更高的日间眼压均值、峰值及谷值。然而，AR基因多态性与正常眼压青光眼患者的日内眼压波动无关。综上可见，与青光眼眼压相关的AR基因多态性位点有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G( C/G)，β2-AR的R16G( A/G)、Q27E( C/G)。

3　与上述AR基因多态性有关的疾病

α2B-AR的Del 301-303( I/D)基因位点编码AR第三细胞内环的12个谷氨酸重复序列( 297-303)，D基因型缺少3个谷氨酸表达，而决定与G蛋白耦联进而引起信号传递的部位主要存在于第三细胞内环。虽然激动剂与受体结合并无改变，但是D基因型会通过影响G蛋白耦联受体激酶，减弱激动剂引起的磷酸化及脱敏作用［15］。D基因型被认为是高血压的危险因素［16］。2型糖尿病冠心病患者伴无症状心肌缺血组I/I基因频率明显高于2型糖尿病伴心绞痛组，I/I基因型与患有冠心病的2型糖尿病患者发生无症状心肌缺血有关［17］。α2C-AR的Del 322-325( I/D)基因位点编码位于第三细胞内环的G蛋白连接区域，D基因型表达缺少4个连续氨基酸。D基因型会降低受体与激动剂的结合，减弱受体与多种细胞因子的结合。α2-AR主要位于突触前膜，D基因型会引起负反馈作用的减弱，导致突触前大量去甲肾上腺素的释放。正常人D/D基因型比I/D、I/I具有更高的去甲肾上腺素基础水平［18］。β1-AR的S49G( A/G)位点位于细胞外的氨基酸末端。G基因型会有更高的基础及激动剂刺激后的腺苷酸环化酶活性，更高的激动剂亲和力，脱敏易感性及激动剂引起的受体下调。G基因型具有更低的静息收缩压，舒张压及心率［19］。β1-AR的R389G( C/G)存在于AR与G蛋白偶联的重要区域，影响受体激动剂引起的腺苷酸环化酶活，C基因型对受体激动剂具有更强的反应性。G基因型被认为与小儿血管迷走性晕厥发病密切相关［20］。高血压患者中，C/C基因型的静息心率大于C/G及G/G基因型，而在健康人群中，R389G( C/G)基因型与静息心率无关［21］。β1受体阻滞剂比索洛尔治疗原发性高血压的相关研究结果表明，C基因型被认为具有更好的降血压作用［22］。β2-AR的R16G( A/G)基因位点暴露于异丙肾上腺素24 h后，A基因型减少了26%受体密度，G基因型减少了41%的受体密度。β2-AR 的R16G( A/G)基因位点被认为与激动剂引起的下调作用有关。G基因型被认为是河北地区汉族人原发性高血压的易感基因［23］，而在西北地区汉族人群中，A基因型被认为是原发性高血压的易感基因［24］。β2-AR的R16G( A/G)基因多态性与汉族慢性阻塞性肺病易感性相关［25］。β2-AR激动剂治疗婴幼儿毛细支气管炎疗效的相关研究表明，R16G ( A/G)基因多态性与β2-AR激动剂的治疗效果密切相关［26］。β2-AR的R16G( A/G)和Q27E( C/G)被证实在激动剂引起的下调作用中发挥着相反的作用。Q27E对抗长期暴露于激动剂后的下调作用，另一方面，β2-AR的Q27E基因位点G基因型会抑制受体的退化［27］。Q27E( C/G)基因位点中的G等位基因能够使健康青年女性抑制高糖低脂膳食诱导

的血脂及载脂蛋白比值降低［28］。

可见，AR基因多态性与青光眼的发病率、严重程度、抗青光眼药物的疗效有关。与青光眼患者眼压相关的AR基因多态性位点有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G ( C/G)，β2-AR的R16G ( A/G)、Q27E( C/G)，且其亦与临床多种疾病有关。

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·经验交流·

收稿日期:( 2015-05-27)

基金项目:天津市自然科学基金资助项目( 13JCYBJC39900)。

文章编号:1002-266X( 2015) 31-0099-03

文献标志码:A

中图分类号:R775

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.040