2型糖尿病颈动脉硬化患者血清胱抑素C水平观察

高珊，李辉，张艳(陕西省人民医院，西安710068)

2型糖尿病颈动脉硬化患者血清胱抑素C水平观察

高珊，李辉，张艳
(陕西省人民医院，西安710068)

摘要:目的观察2型糖尿病颈动脉硬化患者血清胱抑素C水平。方法282例2型糖尿病患者，按颈动脉内中膜厚度分为无颈动脉硬化组( A组，颈动脉内中膜厚度＜1.0 mm)和颈动脉硬化组，并进一步将颈动脉硬化组分为B 组(颈动脉内中膜厚度≥1.0 mm)、C组(颈动脉内中膜厚度≥1.5 mm)，比较三组血清胱抑素C水平。结果A、B、C组分别为90、93、99例，胱抑素C分别为( 0.88±0.18)、( 1.02±0.16)、( 1.21±0.34)μmol/L，三组比较，P＜0.01。Logistic逐步回归分析发现，胱抑素C水平( OR =39.543，95%CI:1.608～972.513，P =0.024)与颈动脉内中膜厚度有关。结论2型糖尿病颈动脉硬化患者血清胱抑素C水平升高，胱抑素C为颈动脉硬化的危险因素。

关键词:糖尿病;胱抑素C;颈动脉硬化;颈动脉内膜;颈动脉中膜

Observation of serum level of cystatin C in type 2 diabetic patients with carotid atherosclerosis

GAO Shan，LI Hui，ZHANG Yan

( Shanxi Provincial People＇s Hospital，Xi＇an 710068，China)

Abstract:Objective To observe the serum level of cystatin C in type 2 diabetic patients with carotid atherosclerosis.Methods We collected 282 cases of inpatients with type 2 diabetes mellitus.According to the carotid intima-media thickness ( CIMT)，they were divided into the normal group ( group A，CIMT＜1.0 mm) and carotid atherosclerosis group，and further more the carotid atherosclerosis group was divided into group B ( CIMT≥1.0 mm) and group C ( CIMT≥1.5 mm).We compared the serum levels of cystatin C in the three groups.Results There were 90，93 and 99 cases in the group A，B and C，and the levels of cystatin C were ( 0.88±0.18)，( 1.02±0.16) and ( 1.21±0.34)μmol/L.There was significant difference in these three groups ( P＜0.01).Binary logistic stepwise regression analysis showed the serum cystatin C level ( OR =39.543，95% CI:1.608-972.513，P =0.024) was related with CIMT.Conclusion The serum level of cystatin C increases in the type 2 diabetic patients with carotid atherosclerosis and cystatin C is a risk factor for carotid atherosclerosis.

Key words:diabetes mellitus; cystatin C; carotid atherosclerosis;carotid intima-media thickness

动脉粥样硬化是一种常见病，严重危害人类身体健康。而且动脉粥样硬化的发病率在2型糖尿病( T2DM)患者中明显升高，是T2DM的重要合并症。彩色多普勒超声测量的颈动脉内中膜厚度( CIMT)可以判断颈动脉粥样硬化的程度，是反映全身动脉粥样硬化的早期指标。胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与细胞内外蛋白水解的调控。近年研究［1～3］发现，胱抑素C与冠心病、脑血管病变、视网膜病变和动脉粥样硬化等疾病相关，可以快速有效地评估糖尿病慢性并发症的发生、发展，作为疾病的观测指标之一。本研究观察了T2DM颈动脉硬化患者血清胱抑素C水平，并探讨其意义。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2013年6月～2014年12月于陕西省人民医院内分泌科住院的282例T2DM患者，其中男144例、女138例，年龄23～75( 55.49± 12.52)岁。T2DM的诊断符合WHO1999年诊断标准。排除目前正处于心、肝、肾功能衰竭的患者;在近3个月内有手术、感染、创伤、酮症等处于应激状态者;有大量饮酒、甲状腺疾病史者;孕妇或者哺乳期者。

1.2血清胱抑素C检测及分析采用全自动生化分析仪测定血清胱抑素C、低密度脂蛋白、尿酸、24 h尿蛋白定量。记录所有患者性别、年龄、病程，测量身高、体质量、血压，计算BMI。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖。采用阳离子交换HPLC法测定糖化血红蛋白( HbA1c)。采用彩色多普勒超声测定CIMT。CIMT的超声评价标准参考脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范［4］:颈总动脉、颈动脉球部CIMT ≥1.0 mm定义为增厚，局限性CIMT≥1.5 mm定义为斑块，CIMT＜1.0 mm定义为无异常。按CIMT分为无颈动脉硬化组( A组，CIMT＜1.0 mm)和颈动脉硬化组，并进一步将颈动脉硬化组分为B组( CIMT≥1.0 mm)、C组( CIMT≥1.5 mm)。

1.3统计学方法采用SPSS13.0统计软件。计量资料以珋x±s表示，组间比较用方差分析; CIMT影响因素分析采用Logistic逐步回归分析，用OR及其95%CI表示相对风险度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

A组90例，男45例、女45例，B组93例，男51例、女42例，C组99例，男48例、女51例。A、B、C组年龄分别为( 48.20±13.75)、( 53.94±8.54)、( 63.58±9.82)岁，胱抑素C分别为( 0.88±0.18)、( 1.02±0.16)、( 1.21±0.34)μmol/L，三组胱抑素C、年龄比较，P均＜0.01。以是否有颈动脉内膜改变为因变量，以性别、年龄、病程、血压、BMI、空腹血糖、HbA1c、低密度脂蛋白、尿酸、24 h尿蛋白定量、胱抑素C为自变量，采用Logistic逐步回归分析发现，血清胱抑素C水平( OR =39.543，95% CI: 1.608 ～972.513，P =0.024)为CIMT危险因素。

3　讨论

胱抑素C又被称为γ-后球蛋白、γ-痕迹蛋白，是一种低分子量蛋白质。编码胱抑素C的基因无组织特异性，以恒定速度在所有有核细胞内持续转录与表达，故胱抑素C在体内以恒定速度产生，血清胱抑素C水平不受性别、年龄、体质量、饮食等因素的影响。然而近年来有许多研究发现，甲状腺功能状态、是否应用糖皮质激素、性别、年龄等多种因素均可以影响患者血清胱抑素C水平。其中，吸烟、高龄、男性、肥胖、高血压、脂代谢紊乱、低白蛋白血症、甲状腺功能亢进、应用糖皮质激素、炎症等因素均和血清胱抑素C水平呈正相关，其中影响最大的的因素是高龄［5，6］，80岁以上人群血清胱抑素C水平升高者超过50%［5］。作为体内强效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，胱抑素C主要的生理作用是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶B的活性，参与组织内肽类以及蛋白质(包括胶原蛋白)的代谢，保持细胞外基质的动态平衡。在各种致病因素的作用下，体内胱抑素C水平和组织蛋白酶活性失衡，导致胶原分解，弹性纤维断裂，细胞外基质重塑，血管壁重构，进而促进了动脉粥样硬化的发生、发展［7］。

胱抑素C从肾小球滤过，在近端小管代谢，多作为肾脏损害的生物学标记被广泛报道与应用，较血清肌酐能够更好地反映肾脏功能。近年来有许多研究［8～12］表明，胱抑素C与心血管事件、外周血管病变、神经系统疾病、高血压病、糖尿病及其慢性并发症等疾病密切相关。胱抑素C可能还参与了肿瘤与炎症的发病［13］。胱抑素C参与糖尿病的发生发展可能和肥胖、胰岛素抵抗有关。Maahs等［14］对1型糖尿病患者进行了研究，发现胱抑素C能够预测亚临床冠状动脉粥样硬化进展，在校正其他危险因素后，结论依然成立。刘姝等［15］研究发现，T2DM患者血清胱抑素C升高，其下肢动脉病变更重。胱抑素C参与动脉硬化进程的可能机制为，T2DM早期慢性肾损害产生的大分子代谢毒物(如糖基化终末产物、氧化蛋白产物等)促进炎症和氧化应激的发生，进而加速血管性疾病的发生、发展;早期糖尿病肾病存在广泛的内皮细胞功能紊乱，血小板黏附

活化增加，血管壁通透性增强，动脉壁对脂质微粒的通透性增加，导致动脉硬化。胱抑素C自身及其降解产物能激活中性粒细胞，促进炎性介质的生成，介导炎症反应，同时降低细胞活性氧物质的产生，在一定水平上弱化活性氧物质介导的凋亡过程［16］。另外，胱抑素C是组织蛋白酶B强效抑制剂［17］，特定的组织蛋白酶能够降解细胞外基质，参与血管重构的过程，动脉壁胱抑素C和组织蛋白酶失衡进一步破坏动脉壁的正常结构。另有研究［18］发现，胱抑素C可以通过降低氧化型低密度脂蛋白诱导的人血管平滑肌细胞凋亡来维持斑块的稳定。本研究结果显示，颈动脉斑块形成及颈动脉内膜增厚患者血清胱抑素C高于颈动脉内中膜厚度无异常者，且颈动脉斑块形成者血清胱抑素C高于颈动脉内膜增厚者，且均有统计学差异。采用Logistic逐步回归分析发现，T2DM患者胱抑素C升高颈动脉内中膜增厚及颈动脉硬化斑块形成的发病风险升高。一项研究［19］将收集的98例早期糖尿病患者分为颈动脉硬化组及非颈动脉硬化组，在基线资料无差异的条件下，前者的血清胱抑素C水平高于后者，相关分析及控制影响因素后的相关分析显示，餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白和胱抑素C是影响颈动脉内膜厚度的危险因素。另一项研究［20］根据CIMT将110例老年T2DM患者分为颈动脉内膜正常组与增厚组，32例健康体检者为对照组，发现颈动脉内膜增厚组的同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、胱抑素C均高于正常组，同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、胱抑素C是T2DM患者颈动脉硬化的独立相关因素，均与本研究结果一致。

综上可见，T2DM颈动脉硬化患者血清胱抑素C水平升高，胱抑素C为颈动脉硬化的危险因素。

参考文献:

［1］Lassus J，Harjola VP，Cystatin C.A step forward in assessing kidney function and cardiovascular risk［J］.Heart Fail Rev，2012，17 ( 2) : 251-261.

［2］Salgado JV，Souza FL，Salgado BJ.How to understand the association between cystatin C levels and cardiovascular disease: Imbalance，counterbalance，or consequence［J］.J Cardiol，2013，62 ( 6) : 331-335.

［3］王永波，王景红，杜建玲.胱抑素C在糖尿病及其血管并发症中的研究进展［J］.中华内分泌代谢杂志，2014，10( 30) : 859-861.

［4］北京市脑卒中诊疗质量控制与改进中心.脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范( 2014版)——北京市综合医院(二级及三级医疗机构)适用［J］.中华医学杂志，2014，94( 47) : 3705-3710.

［5］Stevens LA，Schmid CH，Greene T，et al.Factors other than glomerular filtration rate affect serum custatin C levels［J］.Kidney Int，2009，75( 6) : 652-660.

［6］Ye Y，Gai X，Xie H，et al.Impact of thyroid function on serum cystatin C and estimated glomerular filtration rate-A cross-sectional study［J］.Endocr Pract，2013，19( 3) : 397-403.

［7］Cheng XW，Huang Z，Kuzuya M，et al.Cysteine protease cathepsins in atherosclerosis-based vascular disease and its complications ［J］.Hypertension，2011，58( 6) : 978-986.

［8］Salgado JV，Franca AK，Cabral NA，et al.Cystatin C，kidney function，and cardiovascular risk factors in primary hypertension ［J］.Rev Assoc Med Bras，2013，59( 1) : 21-27.

［9］Urbonaviciene G，Shi GP，Urbonavicius S，et al.Higher cystatin C level predicts long-term mortality in patients with peripheral arterial disease［J］.Atherosclerosis，2011，216( 2) : 440-445.

［10］Sahakyan K，Lee KE，Shankar A，et al.Surum Cystatin C and the incidence of type 2 diabetes mellitus［J］.Diabetologia，2011，54 ( 6) : 1335-1340.

［11］Tsai CW，Grams ME，Inker LA，et al.Cystatin C and creatininebased estimated glomerular filtration rate，vascular disease，and mortality in persons with diabetes in the US［J］.Diabetes Care，2014，37( 4) : 1002-1008.

［12］Palm DE，Knuckey NW，Primiano MJ，et al.Cystatin C，a protease inhibitor，in degenerating rat hippocampal neurons following transient forebrain ischemia［J］.Brain Res，1995，691( 1-2) : 1-8.

［13］Laurent-Matha V，Huesgen PF，Masson O，et al.Proteolysis of cystatin C by cathepsin D in the breast cancer microenvironment ［J］.FASEB J，2012，26( 12) : 5172-5181.

［14］Maahs DM，Ogden LG，Kretowski A，et al.Serum cystatin C predicts progression of subclinical coronary atherosclerosis in individuals with type 1 diabetes［J］.Diabetes，2007，56( 11) : 2774-2779.

［15］刘姝，李强，刘锴，等.视黄醇结合蛋白4，胱抑素C与2型糖尿病下肢动脉病变的关系［J］.中华内分泌代谢杂志，2013，29 ( 9) : 768-771.

［16］Tsai HT，Wang PH，Tee YT，et al.Imbalanced serum concentration between cathepsin B and cystatin C in patients with pelvic inflammatorydisease［J］.Fertil Steril，2009，91( 2) : 549-555.

［17］Eriksson P，Deguchi H，Samnegrd A，et al.Human evidence that the cystatin C gene is implicated in focal progression of coronary artery disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24( 3) : 551-557.

［18］王群，鹿庆华，蒋卫东，等.胱抑素C对氧化性低密度脂蛋白介导的人血管平滑肌细胞凋亡的影响［J］.中国病理生理杂志，2008，24( 12) : 2319-2323.

［19］金启辉，鲍晓峰，谷卫.胱抑素C与早期2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的相关性［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，28 ( 1) : 29-31.

［20］赵倩，王卫东，吴曼，等.老年2型糖尿病颈动脉粥样硬化与同型半胱氨酸、胱抑素C、超敏C反应蛋白的关系［J］.中国临床保健杂志，2014，10( 6) : 1672-6790.

收稿日期:( 2015-04-06)

基金项目:国家自然科学基金资助项目( 81100208)。

文章编号:1002-266X( 2015) 31-0041-03

文献标志码:B

中图分类号:R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.016