应用核苷类似物治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期疗效观察

吴家箴，杨兴祥，江南，林健梅，黄仁刚

作者单位: 610072成都市四川省人民医院感染病科

应用核苷类似物治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期疗效观察

吴家箴，杨兴祥，江南，林健梅，黄仁刚

作者单位: 610072成都市四川省人民医院感染病科

第一作者：吴家箴，女，34岁，大学本科，主治医师。主要从事慢性肝病诊断与治疗学研究。E-mail:260036412@qq.com

【摘要】目的分析应用核苷类似物（NUCs）治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭（ACLF）患者的短期疗效。方法选择2009年11月～2013年7月在我科住院的122例乙型肝炎ACLF患者，应用拉米夫定治疗69例，未抗病毒治疗53例。两组其他基础治疗方法相同。结果在治疗4周末，接受抗病毒治疗的患者血清HBV DNA水平为（3.5±2.2）lg copies/ml，而未抗病毒治疗患者则为[（4.5±2.4）lg copies/ml，P<0.05]；两组肝功能指标和终末期肝病模型评分无显著性相差（P>0.05）。结论已经发生ACLF的乙型肝炎患者接受NUCs治疗，在短期内很难改善肝功能。

【关键词】乙型肝炎；肝衰竭；核苷类似物；治疗

Short- term observation of nucleoside analogues therapy in patients with acute- on- chronic hepatitis B liver failure

Wu Jiazhen，Yang Xingxiang，Jiang Nan，et al. Department of Infectious Diseases，Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Key words】Hepatitis B；Liver failure；Nucleoside analogues；Therapy

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[1]。乙型肝炎肝衰竭病情严重、并发症多、治疗困难、病死率高，发病多以男性居多，女性较少，年龄则以青壮年为主，且发病率有上升趋势[2]。中华医学会发布的慢性乙型肝炎防治指南指出，乙型肝炎肝衰竭患者只要HBV DNA可检出，均应应用核苷类似物（Nucleoside analogues，NUCs）抗病毒治疗。目前，己获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的NUCs有5种，即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。除替诺福韦酯外，其余四种药物均己获得我国国家食品药品管理局的批准上市。干扰素不能应用于有黄疸的乙型肝炎患者，因此，肝衰竭患者均不考虑干扰素治疗[3，4]。本研究着重分析了NUCs治疗慢加急性肝衰竭（acute-on- chronic liver failure，ACLF）患者短期内病毒抑制和预后的改善情况，现将结果报告如下。

1　资料与方法

1.1研究对象2009年11月～2013年7月在我科住院的ACLF患者122例，男性102例，女性20例；平均年龄（42.0± 12.9）岁。符合2012年发布的《肝衰竭诊治指南》的诊断标准[2]。纳入标准：所有患者均系HBV DNA阳性、HBsAg和抗-HBc阳性，其中HBeAg阳性40例。排除合并严重心肺疾病、恶性肿瘤、妊娠、药物性肝损害、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、肝豆状核变性及甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染患者。

1.2治疗方法采取内科综合治疗，均未进行人工肝和肝移植治疗。69例患者接受拉米夫定（英国葛兰素史克公司）100 mg口服，1次/d；53例患者未接受抗病毒治疗。

1.3检测使用日本Olympus AU2700型全自动生化分析仪检测血清ALT；采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标志物（北京万泰生物药业有限公司）；采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（中山大学达安基因股份有限公司）。1.4终末期肝病模型（MELD）评分按文献报道的方法[5]。

1.5统计学分析应用SPSS 19.0软件对数据进行分析。对正态分布的肝功能指标和MELD评分以（x±s）表示，两组均数比较采用t检验；对呈非正态分布的血清HBV DNA水平，转化为对数值进行比较，以中位数±四分位数间距（M±QR）表示，两组比较采用Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前后肝功能指标的变化比较在治疗4周时，患者均生存，并发自发性腹膜炎或其它感染35例（28.7%），肝肾综合征10例（8.2%），肝性脑病18例（14.8%）。两组患者肝功能指标的比较见表1。

2.2血清HBV DNA和MELD评分比较在治疗4周末，两组患者血清HBV DNA水平和MELD评分比较见表2。

3　讨论

我国2012年发布的《肝衰竭诊治指南》指出，肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。在

我国，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是HBV），其次是药物和毒性物质（如乙醇、化学制剂等）。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。我国最近一项有关1977例肝衰竭研究证明，ACLF较急性肝衰竭（Acute liver failure，ALF）和亚急性肝衰竭（Subacute liver failure，SALF）为多，为最常见的肝衰竭类型，其中HBV感染所导致的ACLF占三类肝衰竭总数的82.8%[6]。HBV相关的ACLF的发病机制十分复杂。在一部分慢性HBV感染患者，HBV DNA载量的反复波动可启动肝病的加重，发生慢加急性肝衰竭[7]。大量研究指出，主要病因系HBV持续复制诱发亢进的免疫应答反应，导致肝实质坏死[8～11]。因此，在针对病因治疗方面，慢性乙型肝炎防治指南指出，对于HBV DNA阳性的乙型肝炎肝衰竭患者，在知情同意的基础上尽早使用NUCs抗病毒治疗[3]。对于已经发生ACLF的乙型肝炎患者再加用NUCs抗病毒治疗，因患者病情进展快和短期内病死率高，临床抗病毒治疗疗程通常较短，短期内能否出现病毒复制的抑制，短期内能否改善预后，降低病死率需进一步研究。

本研究使用MELD评分判断预后。MELD是主要应用血清胆红素、凝血酶原时间的国际标准化比值和血清肌酐水平来评价终末期肝病病情严重程度及预后的评分系统,其在预测终末期肝病短、中期病死率及肝移植病例选择、移植器官的管理应用中已渐趋被认可，应用范围开始扩大到肝衰竭和原发性肝癌[12]。MELD评分能较准确地判断终末期肝病患者疾病的严重程度,并能预测患者3个月的病死率，在临床应用中显示出简单、准确和客观的优点[13～19]。Kamath et al[5，20]报道，MELD分值越高，其死亡的风险越大，生存率越低，30 d内MELD评分的差值能更准确地预测终末期肝病患者的病死率。

本研究结果显示，虽然抗病毒治疗患者病毒复制水平抑制较未抗病毒组明显，但入院和治疗4周末两组MELD评分无统计学差异，提示NUCs短期内不能改善已经发生ACLF的乙型肝炎患者的预后。造成这种结果的原因，我们认为肝衰竭患者肝细胞己大量坏死，残存肝细胞过少，肝功能储备能力较差，肝脏再生能力严重受损，病毒的持续复制只是导致肝衰竭的众多因素之一，此时加用NUCs并不能改善短期病情。越来越多的研究[21，22]表明，对于乙型肝炎肝衰竭患者进行抗病毒治疗，尽管显著降低了血清HBV DNA水平，但短期内患者生存率无显著提高，肝功能指标和MELD评分没有显著改善，HBV DNA水平的高低已不是此类患者预后的独立危险因素。但有研究显示，长期治疗对患者的预后还是有很大的提高。

对于已经发生ACLF的乙型肝炎患者加用NUCs治疗在短期内虽然可以抑制乙型肝炎病毒复制，但并不能显著改善肝功能。在临床上，对于HBV DNA阳性的乙型肝炎ACLF患者，在给予内科综合治疗的同时在知情同意的基础上仍应尽早使用强效、快速的NUCs抗病毒治疗，尽可能有较长的抗病毒治疗时间，才有可能改善患者预后。本研究因观察时间仅4周，还不能全面地反映NUCs的治疗效果，有必要延长观察时间或增加病例数继续观察。

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（收稿：2014-10-20）

（本文编辑：陈宗炳）

·短篇论著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.022

通讯作者：杨兴祥，E-mail:xxyang508@tom.com