FibroTouch受控衰减参数评价非酒精性脂肪性肝病相关因素分析*

王文睿，杨岚岚，贾胜男，金珍婧

FibroTouch受控衰减参数评价非酒精性脂肪性肝病相关因素分析*

王文睿，杨岚岚，贾胜男，金珍婧

作者单位：130041长春市吉林大学第二医院肝胆胰内科

第一作者：王文睿，女，23岁，硕士研究生。主要从事脂肪性肝病防治研究。E-mail：wwenrui@163.com

通迅作者：金珍婧，E-mail：jinyu0429@sina.com

【摘要】目的探讨影响非酒精性脂肪性肝病患者肝脏受控衰减参数变化的相关影响因素。方法使用Fibrotouch诊断仪检测51例非酒精性脂肪性肝病患者肝脏受控衰减参数（CAP），同时获取受试者血脂、血生化指标，以及性别、年龄、体质指数（BMI）等资料，对其进行多元线性回归分析，建立回归方程。结果单因素分析显示，CAP值与BMI和ALT相关（P=0.001，P=0.036）；多元线性回归分析发现，CAP值与BMI和ALT呈显著性正相关（F=10.728，P＜0.0001），其标准回归系数分别为：体质指数，β=0.505，P=0.000；ALT，β=0.254，P=0.040；通过多元回归分析建立的模型分别为：CAP=49.547+6.809×BMI+2.82×ALT。结论非酒精性脂肪性肝病患者CAP值受体质指数和血清ALT的影响。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病；肝脏脂肪变；瞬时弹性记录仪；受控衰减参数；回归方程

近年来，尽管无创性诊断非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）技术的不断发展，如B超、CT、MRI应用于临床，发现它们诊断的敏感性和特异性各有优缺点，肝活检仍是诊断肝脏疾病的“金标准”[1，2]。最近，FibroTouch能定量检测肝脏脂肪含量，称之为受控衰减参数（Controlled attenuation parameter，CAP），可用于评估慢性肝病患者肝脏脂肪病变程度[3，4]，在初期临床试验中展现了良好的诊断价值[5，6]。脂肪性肝病（Fatty liver disease，FLD）包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病，是慢性肝脏疾病的主要原因之一[1]，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化。随着肝脏脂肪堆积会引起器官损伤[2，7]。在发展中国家，约1/3人口患有非酒精性脂肪性肝病，而在非酒精性脂肪性肝病患者中，约70%～90%为脂肪性肝炎，这其中又有10%～30%可进展为肝硬化[4～7]。对于非酒精性脂肪性肝病患者，精确量化肝脏脂肪变程度，无创、方便地监测其动态变化显得尤为重要。本研究探讨了影响非酒精性脂肪性肝病患者CAP水平的相关因素，现报道如下。

1　资料与方法

1.1研究对象2014年5月至2014年11月在我院肝胆胰内科门诊明确诊断为非酒精性脂肪性肝病患者51例，诊断符合NAFLD诊疗指南（2010年修订版），即：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140克/周（女性<70克/周）；②除外病毒性肝炎、药物性肝损伤、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③腹部肝脏超声检查符合弥漫性脂肪肝的诊断标准，且无其他原因可供解释。除外未成年人、孕妇、安装心脏起搏器、右上腹有未愈合伤口和存在腹水者[8]。入组患者均签署知情同意书。1.2检测使用日立7600020全自动生化分析仪检测γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspertate aminotransferase，AST）、甘油三脂（TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）和总胆红素（Total bilirubin，TB）等（浙江东瓯诊断产品有限公司试剂）；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA和HCV RNA（深圳凯杰生物工程有限公司）。计算体质指数[Body mass index，BMI，体质量（kg）/身高（m）2]。

1.3 CAP检测使用瞬时弹性扫描仪（FibroTouch，北京海斯凯尔医学技术公司)、B超探头3.5mHz和纤维扫描探头2.5mHz。肝脂肪变定量以CAP值表示，单位为dB/m。由经过专门培训、获得FibroTouch操作证书的医生参照使用手册，定人定机进行操作。在测量时，患者取仰卧位，右手抱头，最大限度地扩展肋间隙，检测区域选择在右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间。保持探头与肋间隙皮肤表面垂直。当压力指示器显示为绿色，显示屏上M波形强度一致且分布均匀、A波形呈线形时，即开始检测。要求每例对象成功检测10次以上，以所有有效测量结果的中位数（Median）为最终结果。所有测量值的四分位间距（Interquartile range，IQR）与中位数的比值（IQR/Med）<30%，并且成功率（成功检测次数/总检测次数）≥60%为有效测量。

1.4统计学分析应用SPSS 17.0软件进行统计分析，对符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示。对资料进行多重线性回归分析，以BMI、ALT、AST、TB、TG、HDL、LDL、ALP和年龄为自变量，以CAP值为因变量，采用逐步回归法进行多元线性回归，并建立回归方程，以综合判断肝脏病变程度。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料对51例脂肪肝患者行相关检查，结果见表1。对各组资料进行正态性检验，结果均符合正态分布。

2.2单因素分析对影响CAP值的因素分析（表2）显示，CAP值与BMI、ALT相关，通过逐步筛选法，最后进入模型的自变量为BMI、ALT和年龄，结合模型决定系数,可以看出BMI和ALT模型决定系数最高，说明通过该2个变量建立的模型拟合最好（表3）。

2.3回归方程根据逐步筛选法，重新使用多元回归分析建立回归方程为：CAP=49.547+（6.809×BMI）+（2.82× ALT）。对模型进行方差分析：F=10.728，P＜0.0001，回归模型总体上有统计学意义。该回归模型决定系数：R2=0.309，校正决定系数：R2Adj=0.280（表4）。

3　讨论

在肝脂肪变性早期阶段进行干预，通常是可逆的。磁共振成像可精确地显示肝脂肪变性，但其高成本及复杂性并不适用于常规检测及定期随访[15]。超声虽然成本低，但其对轻度脂肪肝的敏感性差。CAP是在FibroTouch的基础上重新定义的新参数，可用于定量检测人体内肝脏脂肪变程度，且不受肝纤维化的影响[16]。CAP测量的体积是肝活检组织条的100倍，可以无创、定量地评价肝脂肪变，在初期临床试验中展现了对肝细胞脂肪变的良好诊断价值。

印度Kumar l[10]对慢性肝病患者的研究发现CAP值与BMI相关。韩国Youn[20]在对慢性肝脏疾病患者的研究显示，单因素分析CAP值与BMI、ALT、ALP、FPG、TG、TC、肝纤维化程度、肝脂肪变程度、肝组织炎症活动度都相关，但是在多元线性回归分析中，发现只有BMI和肝脂肪变程度与CAP值独立相关。以上这些研究都说明CAP值主要与BMI显著相关。Feng S[11]发现CAP值与BMI和肝脏脂肪变性有关。范建高等在208例健康体检者中发现CAP值受BMI、WHR、TG和年龄的显著影响，其中CAP与BMI相关性最高[12]。我们对9类自变量通过多元线性回归分析进行逐步筛选后发现，CAP值受BMI和ALT的显著影响，其中BMI的标准回归系数最高；与其他自变量相比，BMI对CAP值的影响要更大一些。同时，本研究发现CAP值与ALT有关。ALT异常是脂肪肝患者常见的临床表现之一，它也是肝细胞损伤最敏感的指标之一。Kim et al发现血清ALT水平不仅是肝脏疾病敏感和可靠的指标，而且对全身疾病，特别是肥胖、代谢综合征和心血管疾病也有较高的预测价值[13]。目前认为其与肝纤维化也有关。现有研究认为ALT水平可能反映肝脏硬度，而肝纤维化对FibroTouch检测结果的影响较大。在肝病进展至肝硬化期时，Fibro-Touch诊断的准确率仍然较好。由于肥胖者脂肪及其降解物成为机体的主要能量供应物质，对葡萄糖的利用降低，易造成胰岛素抵抗和大量的脂肪酸进入肝脏，合成甘油三酯沉积，形成脂肪肝，进而发展为肝纤维化[14]。目前研究表明，高ALT水平与肝硬度有关，但并无相关数据表明其与CAP值有关。Kyu Sik Jung[17]发现高ALT水平、组织炎性坏死与CAP值无关，这与我们的研究结果不同，可能与其平均ALT水平（49.8 IU/L）低于本研究对象（58.61IU/L）有关。现已有研究表明高ALT水平和组织炎性坏死在某些程度上会高估肝脏硬度，而这与肝纤维化、肝硬化有关[18]。有研究显示ALT水平不同，诊断肝纤维化的肝硬度值也不同[19]。肝脏硬度值与CAP值是同时检测，故ALT水平是否影响CAP值，有必要单独分析ALT水平及组织炎性坏死与CAP值的关系。Masaki et al[23]针对155例慢性肝脏疾病患者的研究发现，人群中轻度肝脂肪变（5%~33%）者其CAP值中位数为279.5dB/m，中度肝脂肪变（34%~66%）者为297.7dB/m，重度肝脂肪变（＞66%）者为323.0db/m。本研究入组患者其CAP值的中位数为241.8dB/m，第三分位数为265.5dB/m，90%分位数为298.0dB/m。在不同肝脏疾病中，CAP值受影响的因素不同，目前根据CAP值诊断肝脏脂肪病变程度尚无明确数值，有研究报道其评估人群中肝脏脂肪变性的敏感性为10%。本研究纳入人群数较少，且在ALT对CAP值的影响方面不同于其他研究，可能与所选人群肝硬度值较高有关，而肝硬度值与CAP值有一定的相关性。尚需进一步分层和进行大样本研究CAP值与BMI、ALT、ALP、FPG、TG、TC、肝纤维化程度、肝脂肪变程度、肝组织炎症活动度等的相关性，进而快速、准确地评估患者肝脏病变程度。

CAP作为诊断肝脏病变的一项无创性检查，尤其在肝脏脂肪病变方面更具有发展前景，其可同时评估肝脏弹性及脂肪含量，在诊断患者肝纤维化及肝硬化较“肝活检”更方便，快捷。Sasso et al研究提示不同程度脂肪变的CAP值有显著差异，而且CAP值与肝脂肪变程度显著相关（Spearman R=0. 81，P＜0.01），但其无法量化评估脂肪变性程度，也不能具体评价患者病情严重程度[15]。CAP值越高，其诊断肝脂肪变性的准确性也随之提高。具体说，肝脏组织脂肪变性3级以及高CAP值（＞323db/m）联合诊断肝脏病变准确性较高，故对于一般肝脂肪变的患者，在CAP值未达到上限值时，可结合其他临床检验结果综合诊断。通过多项生化指标和肝脏影像学检查结果联合运用来诊断脂肪变的准确性仍有待提高[9~11]。常用的超声、CT和新近发展的磁共振质谱分析技术（MRS）诊断脂肪肝比较常用，但还需大量的临床试验进行验证。在以后的研究中，还需分阶段、分层次评估肝脂肪变程度与CAP值之间的关系，以进一步提高CAP的诊断价值。

FibroTouch在评估肝脏脂肪含量和肝纤维化方面，较“肝活检”在明确肝脏病变程度方面有较大的优越性，特别是对慢性肝病尤其是肝脂肪变的诊断价值前景乐观，而且便于定期随访及监测疾病进展，但对于CAP值的解读及其影响因素仍有待进一步多中心大样本研究，不能单纯根据CAP值判定肝脏病变程度，应结合人体学指标、血液生化指标及其他影像学检查结果，利用计算机模型定量测定肝脏脂肪含量，进而便于指导医生及脂肪肝高危人群定量预测脂肪肝，有助于定期监测肝脏脂肪含量的动态变化，最终为脂肪肝的早期诊断、早期治疗提供有效的评价指标。

【参考文献】

[1]Suzuki T，Shinjo S，Arai T，et al. Hypoxia and fatty liver. World J Gastroenterol，2014，20：15087-15097.

[2]Savage DB，Semple RK. Recent insights into fatty liver，metabolic dyslipidaemia and their links to insulin resistance. Curr Opin Lipidol，2010，21：329-336.

[3]Tilg H，Moschen AR. Insulin resistance，inflammation，and nonalcoholic fatty liver disease. Trends Endocrinol Metab，2008，19：371-379.

[4]Dyson JK，Anstee QM，McPherson S，et al. Non-alcoholic fatty liver disease：a practical approach to treatment frontline. Gastroenterology，2014，143：277-286.

[5]Matteoni CA，Younossi ZM，Gramlich T，et al. Non alcoholicfatty liver disease：a spectrum of clinical and pathologicalseverity. Gastroenterology，1999，116：1413-1419.

[6]Wanless IR，Lentz JS. Fatty liver hepatitis（steatohepatitis）andobesity：an autopsy study with analysis of risk factors.Hepatology，1990，12：1106-1110.

[7]Williams CD，Stengel J，Asike MI，et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle -aged population utilizing ultrasound and liver biopsy：a prospective study. Gastroenterology，2011，140：124-131.

[8]Sasso M，Beaugrand M，de Ledinghen V，et al. Controlled attenuation parameter（CAP）：a novel VCTE guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis：preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes. Ultrasound Med Biol，2010，36：1825-1835.

[9]Myers RP，Pollett A，Kirsch R，et al. Controlled attenuation parameter（CAP）：a noninvasive method for the detection of hepatic steatosis based on transient elastography. Liver Int，2012，32：902-910.

[10]Kumar M，Rastogi A，Singh T，et al. Controlled attenuation parameter for non-invasive assessment of hepatic steatosis：Does etiology affect performance. J Gastroenterol Hepatol，2013，28：1194-1201.

[11]Shen F. Controlled attenuation parameter for non-invasive assessment of hepatic steatosis in Chinese patients. World J Gastroenterol，2014，20：4702-4711.

[12]卢加发，潘勤，范建高，等普通人群肝脏受控衰减参数的多元回归分析.实用肝脏病杂志，2014，17（3）：291-294.

[13]Kim W R，Steven L F，Adrian M D，et al. Serum activity of alanine aminotransferas（ALT）as an indicator of health and disease. Hepatology，2008，47：1363-1370.

[14]Henderson NC，Iredalc JP. Liver fibrosis：cellular mechanism of progression and resolution. Clin Sci，2007，112：265-280.

[15]Ma X，Holalkere NS，Kambadakone R A，et al. Imaging-based quantification of hepatic fat：methods and clinical applications. Radiographics，2009，29：1253-1277.

[16]Sasso M，Tengher -Barna I，Ziol M，et al. Novel controlled attenuation parameter for noninvasive assessment of steatosis using Fibroscan（R）：validation in chronic hepatitis C. J Viral Hepat，2012，19：244-253.

[17]Jung KS，Kim BK，Kim SU，et al. Factors affecting the accuracy of controlled attenuation parameter（CAP）in assessing hepatic steatosis in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2014，9（6）：23141.

[18]de Ledinghen V，Vergniol J，Foucher J，et al. Noninvasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter （CAP）and transient elastography. Liver Int，2012，32：911-918.

[19]Wong GL. Transient elastography：Kill two birds with one stone World J Hepatol，2013，27：264-274.

[20]Chon YE，Jung KS，Kim SU，et al. Controlled attenuation parameter（CAP）for detection of hepatic steatosis in patients with chronic liver diseases：a prospective study of a native Korean population. Liver Int，2013，34：102-109.

[21]郭斯敏，谢青.非酒精性脂肪性肝病的无创性诊断方法及检测系统的研究进展.实用肝脏病杂志，2008，11（4）：279-283.

[22]非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）.中华肝脏病杂志，2010，（3）：163-166.

[23]Masaki K，Takaki S，Hyogo H，et al. Utility of controlled attenuation parameter measurement for assessing liver steatosis in Japanese patients with chronic liver diseases. Hepatol Res，2013，43（11）：1182-1189.

（收稿：2014-12-23）

（本文编辑：陈从新）

·脂肪性肝病·

Influencing factors of controlled attenuation parameter by FibroTouch in patients with non- alcoholic

fatty liver diseases

Wang Wenrui，Yang Lanlan，Jia Shengnan，et al. Department of Gastroenterology，Second Hos－

pital，Jilin University，Changchun 130041，China

【Abstract】Objective To explore the influencing factors of controlled attenuation parameter（CAP）obtained by FibroTouch in patients with non-alcoholic fatty liver diseases. Methods Fifty-one patients with non-alcoholic fatty liver diseases were recruited in this study，and CAP measurement was conducted by Fibrotouch. Blood lipids，blood biochemical indexes，gender，age and body mass index（BMI）were collected. Multiple linear regression analysis was done for statistic analysis. Results Univariate analysis showed CAP value was positively related to BMI and ALT（P=0.001 for BMI；P=0.036 for ALT）；Multiple linear regression analysis showed that CAP value was significantly correlated with BMI and ALT（F=10.728，P＜0.0001；standard regression coefficient of BMI β=0.505，P= 0.000；standard regression coefficient of ALT β=0.254，P=0.040），and the regression equation established after multiple linear regression analysis was CAP=49.547+6.809×BMI+2.82×ALT. Conclusion BMI and serum ALT levels might affect the results of FibroTouch examination in patients with non-alcoholic fatty liver diseases.

【Key words】Non-alcoholic fatty liver diseases；Liver steatosis；Fibrotouch；Controlled attenuation parameter；Regression equation

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.009

*基金项目：吉林省科技厅科研基金资助课题（2013c026-1）