原发性肝癌血管性介入治疗的现状

陈东风，孙文静

原发性肝癌血管性介入治疗的现状

陈东风，孙文静

作者单位：400042重庆市第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科

第一作者：陈东风，男，51岁，第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科主任，教授，博士生导师。现任中华医学会消化病学分会常委，重庆市医学会消化病学分会主任委员。E-mail: chendf1981@126.com

【关键词】原发性肝癌；介入治疗；经肝动脉化疗栓塞术

Current status on vascular interventional treatment of primary liver cancer

Chen Dongfeng，Sun Wenjing

【Key words】Primary liver cancer；Interventional treatment；Transarterial chemoembolization

【First author’s address】Department of Gastroenterology，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042

血管性介入治疗因其创伤小，疗效好，并发症少，易于多次进行，适用于不能手术切除、合并严重肝硬化或外科手术后复发的中晚期原发性肝癌（PLC）患者，目前已成为非手术治疗PLC的首选方法。本文将着重从PLC的血供特点、血管性介入治疗的基础理论、影响疗效因素和介入治疗前后肝功能的评价等方面对血管性介入治疗PLC的现状做一评述。

1　PLC的血供特点和血管性介入治疗的理论基础

PLC的血液供应非常丰富，且70%～80%由肝动脉供血，其动脉供血包括来源于肝动脉和非肝动脉对肿瘤的血液供应。来源于肝动脉的供血包括规则性供血型和变异性供血型，均为正常肝组织的供养动脉，是肝脏肿瘤组织的主要血供来源，而非肝动脉血供则指肝动脉以外的其他器官或组织的营养动脉参与供养肿瘤组织，即寄生性动脉供血。肝动脉供血变异的情况也非常多见，源于胃左动脉的副肝左动脉，源于肠系膜上动脉的副肝右动脉，异位的肝右动脉伴副肝左动脉，异位的肝左动脉伴副肝右动脉等都参与肝脏肿瘤组织的血供[1，2]。

门静脉也参与了肝脏肿瘤的血液供应。研究显示，门静脉主要在肝癌周边部位参与血供，并以细小分支向中心延伸，在较大的肿瘤中与肝动脉来源的分支交织在一起，形成“血管湖”，而较小的肿瘤结节内血供可完全来自门静脉。有学者认为，在直径小于3 cm的癌结节中20%为门静脉单独供血，随肿瘤体积的增大，动脉血供逐渐形成，并成为主要的血供，而门静脉血供逐渐移至肿瘤的周围[2]。另有学者认为典型的肝癌为肝动脉供血，包膜周围的门静脉为引流血管[3]。由于肝脏肿瘤的肝动脉和门静脉均存在供血，其潜在的交通支也是肝脏肿瘤组织血供的一个明显的特点。

血管介入治疗PLC的理论基础就是基于肝脏肿瘤组织的血供特点，导管选择性插入肝动脉直至肿瘤供血血管给予栓塞和灌注化疗，一方面导致肿瘤缺血坏死和肿瘤细胞凋亡；另一方面肿瘤部位高浓度的药物能更好发挥杀伤肿瘤细胞的作用。血管介入治疗的优点是对周围正常肝脏组织的影响较小，且部分患者经血管介入治疗后可再次获得外科手术的机会[4]。

2　血管性介入治疗PLC的疗效

血管性介入治疗，尤其是经肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）已被认为是安全有效的治疗PLC的非手术治疗方法。Lo et al[5]通过临床对照研究显示，TACE术后1 a、2 a和3 a生存率分别为57%、31%和26%，而仅接受支持治疗的对照组则分别为32%、11%和3%。Llovet et al[6]在临床对照研究中显示，经肝动脉栓塞治疗术后1 a和2 a生存率分别为75%和50%，TACE术后1 a和2 a生存率则分别为82%和63%。根据一项纳入8510例肝癌患者接受TACE治疗的临床观察数据显示，接受TACE治疗后的中位生存期为34个月，其1 a、3 a、5 a和7 a生存率分别为82%、47%、26%和16%[7]。一项纳入15项TACE治疗临床研究的Meta分析指出，TACE术后的副反应以栓塞后综合征多见，主要表现为发热、恶心、呕吐、腹痛和肠麻痹，经治疗后可得到控制，且TACE术后4周内的死亡原因与TACE操作无关[8]。因此，血管性介入治疗对于不能行外科手术的肝癌患者来说是一项安全、有效的治疗手段。

根据近20年采取介入治疗肝癌的临床经验，我们认为采用血管性介入治疗也可用于明确CT和MRI未能发现的病灶。对于影像学检查提示为单病灶者，而在血管性介入治疗过程中发现多个肿瘤染色病灶，或多个血管改变，或出现多个抱团征者，应考虑为肝内转移。对于此类患者，若没有血管性介入治疗的补充证据，仅按CT和MRI发现的病灶实施手术治疗，可能会遗漏肝内的小病灶及卫星灶，从而影响治疗效果。我们认为，血管性介入治疗不仅可有助于发现隐匿的肝内转移病灶，还可以对多个病灶进行栓塞及化疗，以达到治疗的目的。但目前，关于常规采用血管性介入治疗是否能有效提高隐匿的肝内转移病灶诊断的临床数据还在进一步的研究之中，我们期待血管性介入治疗能被推荐作为外科术前鉴别发现隐匿的肝内转移病灶的诊疗方法，这不仅可为精准外科手术治疗提供技术支撑，也着眼于提高患者的综合治疗疗效。

3　影响血管性介入治疗疗效的因素

血管性介入治疗是目前治疗PLC最为常用的非手术治疗手段。随着血管性介入治疗在临床上的广泛应用和普及，对该治疗方法的安全性和有效性基本上已达成了共识[9]。但对于其能否改善中晚期PLC患者的预后以及影响其治疗效果的因素仍存在较大的争议。

有学者认为肿瘤大小、瘤肝比例、肿瘤的分布、肝内病灶的个数、动静脉瘘、门静脉癌栓的形成、转氨酶水平、白蛋白水平、血清甲胎蛋白水平以及介入术后碘油沉积等与介入术后的疗效有关[10，11]。转氨酶和白蛋白水平及门静脉癌栓形成是影响TACE术后疗效最主要的因素，有人认为门静脉癌栓形成是影响介入治疗预后的主要危险因素之一，形成癌栓者较无癌栓形成者介入治疗后生存时间明显缩短[8，11]。因此，在接受血管性介入治疗前，除了注意维护肝脏的功能之外，还应充分明确病变是否存在动静脉瘘以及有无癌栓形成，以便客观预测其疗效和预后，指导介入术中的处理和操作策略。预防性超选门静脉化疗栓塞治疗是否可有效减少动静脉瘘和门静脉癌栓形成，以及如何把握进行该治疗的时机等临床关键问题也值得深入探讨。

对于乙型肝炎病毒（HBV）相关的PLC患者，中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐抗病毒治疗[12]，但病毒标志物的变化和HBV病毒载量是否为介入术后疗效及预后的影响因素，目前还存在争议。现已有文章报道指出未经抗病毒治疗的HBV相关的PLC患者在血管性介入术后，约有15.7%患者可发生HBV病毒学反弹，其中约4.1%患者可因此而发生肝功能损伤[13]。因此，对于HBV相关PLC患者，正规抗病毒治疗以及密切随访HBV病毒载量的变化是避免HBV病毒学突破相关的肝功能损伤的关键。

越来越多的学者逐渐关注机体的营养状态与肝脏肿瘤患者预后的关系。营养不良将导致机体免疫功能下降，降低肿瘤患者抗癌治疗的耐受力，影响疾病的进展和预后。有研究显示，对PLC患者在血管介入治疗前后均给予高热量、高蛋白质、高维生素的营养液进行营养干预治疗，患者的营养状况有所改善，介入副反应减轻[14，15]。因此，PLC患者的基础营养状态对疾病预后的影响、营养干预后介入术的获益情况以及如何个体化地指导营养干预治疗等临床问题有待更深入的探讨。

此外，介入治疗的次数和治疗间隔时间是否会影响治疗的效果，目前还存在争议[11，16]。由于血管性介入治疗后肝脏功能的恢复时间大约需要4～6周，故大多数学者主张血管性介入治疗的间隔时间应在4～6周。若治疗间隔时间太短，则既不能提高疗效，又会增加肝脏的负荷，造成肝脏损伤。若间隔时间太长，则因碘油在肿瘤内逐渐被消除，易导致肿瘤复发和转移[17]。但是，关于再次治疗的客观评价指标、介入治疗的次数等临床问题仍有待更多的临床数据给予支撑。

4　血管性介入治疗前后肝功能的评价

由于PLC患者肝功能储备有限，血管性介入治疗也可能会导致肝功能损伤乃至肝功能衰竭的不良后果。研究认为，肝功能Child-Pugh分级是血管性介入治疗后肝功能衰竭的独立预测因子，肝衰竭发生率较高的Child-Pugh B级肝功能患者中位生存期为2.5月，明显低于肝衰竭发生率较低的Child-Pugh A级患者[18，19]。因此，治疗前后对肝功能的评价是预测预后及预防肝功能衰竭的关键。2011年卫生部医政司发布的《原发性肝癌诊疗规范》中已明确指出肝功能Child-Pugh分级为A级或B级者为血管性介入治疗的适应证，而C级者为介入治疗的禁忌证，且有学者建议PLC患者在血管性介入治疗前应先进行Child-Pugh分级筛查，A级肝功能PLC患者的预后较好，B级肝功能PLC患者是介入术后肝功能衰竭发生的高危人群，应予以提前干预或谨慎对待。对于C级肝功能患者，一般不进行TACE治疗[20]。

血管性介入治疗PLC经过多年的发展，在适应证的掌握和选择以及手术的操作规范上，基本上已初步达成了共识。但由于我国PLC患者多伴有肝硬化等肝脏基础疾病，绝大多数患者在术后可出现不同程度的肝功能损害，甚至有的可发生上消化道大出血、肝功能衰竭等严重并发症，因此，PLC患者的病情往往可呈现病情易变、重症急症交替出现的情况，这也就需要在实际工作中对PLC患者实行全方位、多学科的治疗和管理。展望PLC的血管性介入治疗，除了上面提到的急需回答的关键问题之外，我们也应该对肝脏肿瘤的治疗具有整体观念，在通过血管性介入治疗达到肿瘤坏死的同时，注意保护肝脏等重要器官功能，改变肿瘤微环境，提高患者的营养状态，调节机体的免疫功能，为患者制定个体化的治疗方案，以达到“人瘤共存”和谐共处的带瘤生存状态。

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（收稿：2015-02-10）

（本文编辑：陈从新）

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DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.001