血管介入治疗肝癌栓塞材料临床进展

刘卉 综述，陈东风 审校

原发性肝癌（Primary liver cancer,PLC）已成为我国肿瘤的主要死因，每年全球新增病例中的50%发生在我国，在我国每年PLC新发病例和死亡病例达到38万和36万。手术仍是其治疗的首选方案，然而初诊时仅15%～30%原发性肝癌患者可行手术，且术后复发率高达36%～66%。肝癌非手术治疗中又以血管介入治疗为主要治疗手段[1，2]，其治疗的原理有赖于肝脏的双重管道系统供血，正常肝组织的70%～75%的血供来自于门静脉，其余血供来自肝动脉；而肝细胞癌的血供则主要来源于肝动脉或周围侧支动脉（如膈下动脉、胃左动脉和胸廓内动脉等），而门静脉供血极少。经导管肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）选择性地阻塞肝动脉后，肿瘤血供减少约90%，肝肿瘤缺血坏死，而正常肝组织血流量只减少35%，一般不影响正常肝组织血供[3]。门静脉栓塞术（Portal vein embolization，PVE）则可限制门静脉内癌栓的蔓延，已在目前肝癌介入治疗中被越来越多的应用[4]。肝癌血管介入治疗效果的提升还有赖于目前各种栓塞剂的发展，栓塞剂在阻塞动脉血流的同时也将化疗药物直接沉积于肿瘤组织中，提高了化疗药物的局部浓度，降低化疗药物在全身的浓度，进而减少不良反应。现对临床上常用的栓塞剂的临床特点及临床选择进行综述。

1 经典血管介入栓塞剂

1.1 碘化油（Iodinated oil）目前，碘化油是临床应用最为广泛的栓塞剂。1979年，日本学者Nakakuma将碘化油注入肝癌患者的肝动脉内，发现碘化油具有导向作用，能选择性地积存于肿瘤的小血管和血窦中，部分碘化油也可存留在肿瘤周围的正常组织，但数周内消失，而肿瘤区的碘化油可存留达1年之久[5]；有资料表明采用碘化油与化疗药物混合进行肝癌血管介入治疗时肿瘤中药物浓度比单纯动脉灌注化疗高10～25倍，药物滞留时间可达1个月左右[6]。碘化油选择性聚积于肝癌组织的机制为：①肿瘤组织血供丰富，血流量大而产生的虹吸作用；②肿瘤血管缺乏弹力层和肌层，常发生不规则扭曲，不能冲刷出黏滞的碘化油；③肝癌细胞分泌和释放渗透增强因子，使血管通透性增加，有利于包括碘化油在内的各种物质渗透出毛细血管，使碘化油易滞留于肿瘤内；④肿瘤组织缺乏能清除碘化油的单核巨噬系统和淋巴系统；在正常组织中当大分子物质从血管内渗出后，它们可通过淋巴系统缓慢地再回到血循环，而肿瘤组织中的淋巴系统发育很差，不能携带大分子物质回到血循环中；⑤肿瘤组织内的网状内皮系统发育很差，所以不能清除大分子物质，而正常肝组织内的Kupfer细胞吞噬异物，进而将其清除[7，8]。碘化油本身并没有抗癌活性，但它使肿瘤血管末梢栓塞治疗和肿瘤化疗有机结合起来，从而两者产生了协同抗癌作用，大幅度地提高了抗癌效果。目前临床上应用最为普遍的栓塞剂，依据肿瘤大小、血供丰富程度、肿瘤区碘油沉积情况、瘤周是否出现门静脉小分支影等决定碘化油用量，通常为5～20 ml，一般不超过30 m l[9]。碘化油黏稠度较大，与人体组织相容性较小，容易引起较大的人体副反应，如疼痛、呕吐、发热等；超液态碘化油（Lipiodol ultra-fluid，LUF）因其组织相容性好，黏稠度较小，患者对栓塞术的耐受性增大而受到学者们的重视；但超液化碘油因弥散性较好，更易被组织吸收，术后远期沉积效果不如碘化油[10]，且价格更为昂贵，增加了经济负担，这些局限性限制了超液态碘化油在临床上的应用。

2 常规血管介入微粒栓塞剂

2.1 可吸收或生物降解类微粒临床应用的有明胶海绵微球（GMSs）、淀粉酶微球（Spherex）、海藻酸钠微球（Kelp micro gelation，KMG）等。明胶海绵的组织相容性好，不溶于水，在体内14 d后可被降解，其堵塞血管后起到网架作用，能快速形成血栓，闭塞为非永久性的，可发挥几周至几个月的栓塞作用，临床上一般与碘化油乳剂联合应用栓塞治疗肿瘤[11]。海藻酸钠微粒在肝癌血管介入中多选用1OO～300μm或150～450μm剂型，其基质材料取材于海带，是从天然植物褐藻中提取的甘露糖和古罗糖混合组成的具有良好的生物相溶性的多糖钠盐[12]。海藻酸钠溶于水形成粘稠胶体，在钙离子作用下产生大分子链间交联固化，可根据临床需要加工成大小不等规格的圆形或类圆形固态微球，被栓塞的血管壁末出现肉芽肿性脉管炎，在血管内磷酸缓冲液的作用下，钙离子渐渐析出，微粒以分子脱链的形式于3～6个月内无毒降解（降解产物为无毒、无害、无抗原性的多糖钠盐，并随尿液排出），降解时间明显长于碘油和明胶海绵，可更长时间地阻断靶血管，作用于肿瘤使其缺血缺氧时间更长[13]。杨建东等应用海藻酸钠微球联合碘化油行TACE治疗136例原发性肝癌患者，发现海藻酸钠微球联合碘化油增强栓塞血管效应，克服碘油流失，提高了治疗效果[14]。

2.2 不可吸收或非生物降解微粒不可吸收或非生物降解微粒是以惰性材料如聚乙烯醇、三丙烯酸、水凝胶等聚合物与生物涂层，如Polyzene-F或猪凝胶等乳化聚合或交联而制成。目前已应用于临床的微粒有聚乙烯醇颗粒（PVA）、Embozene微球、Emhosphere微球等，直径4O～l500μm；PVA的弥散性或穿透性与其颗粒大小和悬浮液的浓度有关。小颗粒和低浓度的PVA多用于闭塞小血管，高浓度的大颗粒PVA多用于闭塞较大的血管。PVA颗粒的优点是：注射时相对不受时间的限制，在微导管不能完全到位的情况下仍能进行栓塞治疗，注射过程相对简单，易于控制。缺点是：由于闭塞血管彻底、永久，因此再次栓塞治疗时肿瘤血管主干闭塞，导管难以超选择进入后期形成的肿瘤侧支血管。另外，PVA颗粒是一种化合制剂，具有化学药物性能，栓塞后可引起化学反应[15]。Embozene微球包含一个水凝胶构成的核心和由Polyzene-F制成的外部壳体，Polyzene-F外层具有抗炎作用，且可通过抑制炎性反应、减轻血管刺激、减少血管内皮生长因子释放，从而抑制肿瘤血管再生[16]。Embozene微球每种尺寸规格具有不同的颜色，以其独特的颜色增强视觉，使操作者选择时更容易、有效和精确。2000年4月FDA批准Emhosphere微球用于高血管化肿瘤及血管畸形的治疗，是包裹胶原蛋白的丙烯酸树脂微球，其特点是微球形态均一，表面光滑，不易聚集，易通过微导管，即使直径大于微导管的微球也可以通过变形通过，能够到达要栓塞的终末部位[17]。

3 特殊血管介入微粒栓塞剂

3.1 载药微粒（Drug-eluting beads，DEB） 在20世纪80年代，Kerr et al提出理想的DEB应具有如下特点：可通过微导管递送；粒径大小适宜，可栓塞目标血管；载体材料无免疫原性，具有良好的生物相容性；与给药装置无不相容问题；药物的负载量满足所需治疗剂量；以可控的、预期的方式在局部释放药物，并达到组织治疗水平[18]。载药微粒不仅结合了化疗和栓塞的双重作用，而且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持有效药物浓度。按照DEB制备材料的生物学性质，也可将其分为生物降解型和非降解型两大类，具体的载体材料包括明胶微球、可降解淀粉微球、海藻酸钠微球、聚乙烯醇修饰物微球（DC Bead）、聚乙烯醇／丙烯酸钠共聚物微球（HepaSphere microsphere）等。目前尚无统计学意义上的研究结果证实降解型材料与非降解型材料在肝动脉化疗栓塞治疗效果上的差别。临床应用的DEB多为非降解型。阿霉素-DC Bead是首个用于肝细胞癌治疗的载药栓塞微粒，于2003年在中欧获得上市许可[19]。阿霉素-Hepasphere于2007年在欧洲上市，目前正在进行进一步的临床研究[20]。伊立替康-DC微粒用于由结肠癌转移性肝癌的治疗，相关的III期临床研究结果显示，伊立替康-DC Bead治疗组优于全身性给予伊立替康、氟尿嘧啶（Fluorouracil）和亚叶酸（Leucovorin）的对照组[21]。DEB的不足是：（）缺乏微粒定位的实时反馈，操作者无法判断作为药物储库的微球在血管中的分布情况，不利于及时地调整栓塞操作。针对此项不足，目前已有学者制成了Micro-CT可视的DC Bead DEB[22]；（2）所负载的药物仍比较单一，就肝细胞癌治疗而言，文献报道的绝大多数为阿霉素，极少数为依立替康、顺铂等。其中的原因可能与药物的负载机理有关，目前报道的大多数微球载体均富含阴离子基团，如羧基、磺酸基，该类载体通过静电吸附对荷正电的药物有较大的负载能力，而对于结构中含阴离子基团或难解离的药物则无法负载。而且，通过静电作用载药，DEB的载药量及释药速度均受到溶剂中其他离子强度的影响。因此，发掘多种载药途径，实现多种类型药物的负载并且减少载药和释药过程的影响因素是DEB载体一个重要的研究方向。

3.2 放射性微粒外放疗对原发性肝癌的治疗价值有限。研究证实30～33 Gy剂量可致5%个体发生放射性肝炎，而当剂量达40 Gy时，放射性肝炎的风险可达50%[23]。新型放射性微粒的研制成功、组织间近距离放疗计划系统的进步以及影像引导设备的发展，为局部靶向化疗提供了可能。放射性微粒所载核素要求为高能量点状放射源，同时载体具有高靶向性，可在靶组织持久滞留起到永久性栓塞作用，同时辐射作用可导致管腔产生放射性闭塞及抑制侧支循环形成。除经动脉栓塞外，放射性核素微球还可以直接向瘤内注射，注射后微球不受血流影响，主要分部在肿瘤组织内，很少向周围正常肝组织弥散，可杀伤肿瘤组织而不会损伤正常肝组织。其微粒载体为树脂、陶瓷、玻璃等非生物降解物质。目前临床上应用的主要有目90Y、32p、133I、125I等。90Y释放β射线，半衰期为64 h，组织穿透较短，可减轻对正常肝细胞的损害[24]。32p为高纯度β放射源，半衰期长达14.3 d，理化性质稳定，所释放的β射线最大射程可达1 cm[25]。经肝动脉注入载有133I的放射性微粒既可栓塞肿瘤微血管，又可释放β射线，从而对肿瘤细胞产生杀伤效应，在延长肝癌门静脉癌栓患者生存期、提高生存质量等方面有较好的疗效。但133I亦释放较多的γ射线，可导致全身骨髓抑制及肾毒性，在应用时要注意防治其不良反应[26]。125I释放的射线能有效覆盖肿瘤及其周围侵犯区域，通过微型放射源发出短距离的、持续的放射线，对肿瘤起持续的放疗作用[27]。

3.3 磁性药物微球自20世纪70年代，美国学者发明了药物磁导向技术以来，各国学者一直在进行着磁性药物微球用于治疗恶性肿瘤的实验研究。但是大多研究还处于临床前研究阶段，较少应用于临床。1996年德国Cecilien医院首次将磁性靶向治疗用于临床试验，发现患者对磁性靶向药物的耐受性很好，药物在几小时内都得到释放，并取得了较好的疗效28。Goodwin et al通过猪的肝癌模型研究阿霉素磁性微粒动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度呈正比，阿霉素被成功控制在靶区而不能在体内自由循环[29]。2002年1月，美国FeRx公司的磁导向载体-阿霉素（MTC-DOX）通过美国FDA认证，被批准用于肝癌的治疗[30]。在2002年11月，该公司报道了靶向治疗肝细胞癌的I／II期临床试验结果。通过导管超选择性地插入肿瘤供血的肝动脉，注入MTC-DOX，注药同时及注药后，在肝脏癌灶的体表处加以专用的体外强磁场仪，通过其磁力将磁性粒子完全吸附并滞留在癌灶部位。对28例肝癌患者进行的实验性治疗显示了一定的疗效，在较低的药物剂量水平达到了与传统介入治疗基本相似的疗效，且未见明显的毒性反应，预示了此项技术在治疗肝癌上的巨大潜力。但将载药磁性纳米微粒应用于肿瘤的治疗还有待于更多的研究，有关不同部位肿瘤外磁场强度的定位与标准化，载药磁性纳米微粒在人体内的药代动力学，以及磁性纳米微粒在体内积累所应有的安全剂量等问题均需再做进一步深入研究。

4 中药

白芨粉、鸦胆子油、莪术油等中药本身具有栓塞和抗癌的双重作用。超微化白芨粉混悬液中药微球栓塞剂是一种末梢型栓塞剂，细小的白芨粉末充填肿瘤的末梢小动脉和血管床，形成致密填塞，阻断肿瘤的血供，并能阻止肿瘤的血管再生，致使肿瘤在较长时间内不能形成有效侧支，防止肿瘤复发。且白芨本身的抗肿瘤作用，与化疗药物混合灌注，加强了杀灭肿瘤细胞作用[31]。有学者通过对比莪术油动脉灌注栓塞与常规化疗药物灌注栓塞治疗原发性肝癌，发现莪术油微粒在缩小瘤体、对患者生存时间及AFP的影响方面与化疗药物治疗类似，但无明显恶心、呕吐及降低血细胞等不良反应[32]。

5 无水酒精

经皮穿刺肿瘤内注射无水酒精术（Percutaneous ethanol intratumoral injection，PEIT）是一种较早用于原发性肝癌治疗的手段，由于其对较大肝癌疗效不佳、乙醇弥散不均匀、容易遗漏癌组织、易随着血管流溢至远处肝组织、外漏至腹腔内产生肠穿孔等较多的并发症，限制了PEIT的临床使用。为了弥补这些缺点，Yu et al用碘油载无水乙醇乳剂行血管介入治疗肝细胞癌，结果显示是安全、有效的方法，且对直径小于5 cm的肝细胞癌疗效最佳[33]。其机制主要是：当乳剂进入靶动脉毛细血管或通过肝血窦交通支进入门静脉后，无水乙醇逐渐析出，在肿瘤微血管床内渗透扩散，使肿瘤细胞、血管内皮细胞变性坏死，微血栓形成，协同碘油栓塞作用，能明显加剧肿瘤的破坏和周边末梢血管的栓塞作用[34]。但同样也存在诸多不足之处，如不可逆性肝损伤、疼痛以及发热等并发症，甚至异位栓塞造成肝衰竭、死亡等严重意外情况。

6 弹簧圈

多用于动静脉瘘口的封堵，与其他栓塞剂联合时也可用于肿瘤大血管的栓塞。根据拟栓塞血管大小，选择弹簧圈的直径。过大可导致动脉瘤，过小则易移动，不能形成有效栓塞。

回顾肝脏血管介入栓塞剂的发展，各种新型栓塞剂的面市总是与生物材料的进步密不可分。伴随基因及细胞免疫治疗的临床应用，将传统的反义治疗核酸、microRNA等技术与高效纳米递送载体结合起来，可以将载有治疗核酸或蛋白质等靶分子的碳纳米管料释放到肿瘤部位，甚至随着科技的进步，实现智能可控的血管介入栓塞材料在肝癌血管介入治疗中的应用。了解各种栓塞剂的理化及临床应用特点，进行合理选择，为肝癌的个体化治疗提供精准、高效的“子弹”，从而提高肝癌患者的治疗效果。

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