灌注栓塞联合微波治疗原发性肝癌效果观察

白卫兵，王建睿

作者单位：719000陕西省榆林市第四人民医院普外科

灌注栓塞联合微波治疗原发性肝癌效果观察

白卫兵，王建睿

作者单位：719000陕西省榆林市第四人民医院普外科

第一作者：白卫兵，男，41岁，医学硕士，副主任医师。主要从事消化道肿瘤的诊断与治疗研究。E-mail:baiweibing_9770@163.com

【摘要】目的探讨灌注栓塞联合微波治疗原发性肝癌的效果与机制。方法原发性肝癌患者120例，对照组（60例）给予常规灌注栓塞治疗，治疗组（60例）在对照组治疗的基础上联合微波治疗，疗程4个周期；治疗结束后，观察两组有效性、肝功能、免疫细胞和并发症情况。结果治疗组与对照组的总有效率分别为80.0%与50.0%，治疗期间两组的并发症多为恶心呕吐、疼痛、发热、肝功能不全等，治疗组的并发症发生情况明显低于对照组，两组差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗结束时，治疗组和对照组NK细胞分别为（17.99±6.44）%和（18.09±6.30）%，CD4+CD25+Treg为（4.44±2.11）%和（7.30±3.09）%，后者在两组间差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组和对照组AST分别为（41.99±16.44）U/L和（78.09±16.30）U/L，ALT分别为（40.44±12.11）U/L和76.30±13.09），二者在两组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论灌注栓塞联合微波治疗原发性肝癌能有效提高抗瘤效果与恢复肝功能，降低并发症的发生，其作用与降低调节性T细胞活性有关。

【关键词】原发性肝癌；微波；灌注栓塞；调节性T细胞

肝癌是全球常见的恶性肿瘤，致残率与死亡率都比较高。传统治疗方法是进行手术切除肿瘤[1]。然而，许多患者由于肝功能较差或肿瘤本身的原因而无法进行手术切除，使原发性肝癌的手术切除率约为30%，超过半数以上的患者在术后出现肿瘤复发，很少有患者能进行再次切除[2]。传统上对肝癌的化疗多选择奥沙利铂联合卡培他滨，但也存在疗效不高和并发症多等缺点[3，4]。经肝动脉插管灌注化疗能杀灭对药物敏感的肿瘤细胞，但同时对机体免疫系统也有相当大的抑制作用，还会造成非瘤肝组织的损伤[5]。微波消融的目的是使整个肿瘤完全凝固坏死，具有微创、安全、疗效可靠等特点，其原理主要是通过温度改变而使肿瘤细胞内蛋白质、核酸变性等方式而使肿瘤细胞坏死[6]。与射频消融不同，微波治疗的有效热消融区域大，在消融过程中基本不受组织电阻率和炭化的影响，不会使消融针尖端融化，能降低皮肤灼伤的危险[7，8]。本文应用肝动脉灌注化疗栓塞术联合微波治疗原发性肝癌患者60例，以探讨两种方法联合治疗原发性肝癌的效果，现报告如下。

1　资料与方法

1.1研究对象2006年8月到2014年2月在我院住院治疗的原发性肝癌患者120例，经临床检查、甲胎蛋白（AFP）检测、CT、MRI、肝动脉造影等影像学检查或肝穿刺活检等明确诊断，诊断标准参照全国肝癌协作会议制定的标准。其中男63例，女57例；年龄44～79岁，平均年龄（66.40±2.37）岁。纳入单结节型肝癌，直径大于5 cm或多结节型肝癌，肿瘤直径之和大于5 cm或块状型肝癌；预计生存期大于6个月；年龄>18岁；患者不愿或不宜手术治疗；所有患者给出知情同意书。排除标准：肝脏靶病灶直径大于15 cm；存在4个以上肝脏病灶；弥漫型肝癌或出现肝外侵犯、转移；肝功能Child-Pugh C级；严重心、脑、肺、肾功能明显异常，凝血功能障碍患者；肝静脉或门静脉主要分支有癌栓形成。随机将患者分为治疗组和对照组，各60例。两组性别、年龄和病情等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2治疗方法给予对照组患者肝动脉灌注化疗栓塞术，行股动脉穿刺，插管至肝固有动脉，再超选至供应肿瘤血管，先后给予氟尿嘧啶600 mg/m2，奥沙利铂130 mg/ m2，碘化油15 ml，缓慢推注栓塞，每3～4周治疗1次，连续进行3～4次；治疗组患者在对照组治疗的基础上联合微波治疗，即使用MTC-3C型微波治疗仪（微波频率2450 MHz，南京庆海微波研究所），患者取仰卧位，给予利多卡因局部麻醉。在进针位置切开皮肤0.5 cm，在超声引导下将微波辐射天线经皮穿刺置入病灶，并接通水冷却循环系统及启动微波发射器。根据需要，调整微波作用时间，使强回声范围达到肿瘤边缘0.5～1.0 cm后结束手术。每3周进行1次，连续4次。在治疗期间和治疗后积极给予护肝、止血、预防感染治疗。

1.3疗效评价根据影像学和实验室检查，按照客观疗效评价标淮，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率为完全缓解+部分缓解。

1.4检测使用美国BECKMAN COULTER公司生产的EPICSALTRA型流式细胞仪检测患者外周血NK细胞和CD4+CD25+Treg细胞数；使用全自动生化分析仪检测患者血清谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平。

1.5统计方法应用SPSS 18.0软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料的比较采用x2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效情况在治疗结束后6月观察，治疗组和对照组总有效率分别为80.0%和50.0%，差异有显著性统计学意义（P<0.05，表1）。

2.2并发症发生情况经过观察，治疗期间两组患者并发症多为恶心呕吐、疼痛、发热、肝功能损伤等，而治疗组并发症发生率明显低于对照组（P<0.05，表2）。

2.3 NK细胞和调节性T细胞变化的对比经过观察，治疗后两组CD4+CD25+Treg细胞数明显降低（P<0.05），而治疗组治疗后CD4+CD25+Treg细胞数明显低于对照组（P<0.05，表3）。

2.4肝功能变化对比两组治疗前AST和ALT水平均升高，治疗后都明显下降（P<0.05），而治疗组明显低于对照组（P<0.05，表4）。

3　讨论

肝脏肿瘤是临床最常见的消化道肿瘤之一，肝脏也是其他恶性肿瘤最常见的转移部位。由于近年来诊疗技术的提高，使更多的肝脏肿瘤患者得到了早期诊断和进行了早期治疗。但是，受肿瘤性质、患者耐受等因素的影响，只有不到30%原发性肝癌和10%～20%转移性肝癌有手术切除的机会[9]。

当前，灌注栓塞在恶性肿瘤的综合治疗中占有非常重要的地位，但由于其对细胞的非选择性杀伤作用使得许多肿瘤患者无法耐受，对于患者的机体免疫功能有一定的损伤。随着水冷微波及微波消融针材料的改进，微波消融在技术上较为成熟[10]，特别是在超声引导下的肝脏肿瘤微波消融术近年来成为治疗肿瘤的重要方法。这类技术创伤微小，并且方便有效[11]。微波消融的原理是通过插在病灶内的电极发出的微波电流，引起周围组织内的离子振荡并相互摩擦产生高热，从而引起局部组织的凝固性坏死，可以影响肿瘤细胞质膜的流动性，从而影响细胞膜的各种功能；也会增加肿瘤细胞内溶酶体酶的活性，影响多种细胞器尤其是线粒体的正常功能，发挥对于肿瘤细胞的杀伤作用[12]。本组治疗后治疗组和对照组的总有效率分别为80.0%和50.0%，治疗组的总有效率明显高于对照组（P<0.05），表明微波治疗具有更好的效果。治疗期间两组的并发症多为恶心呕吐、疼痛、发热、肝功能损伤等，而治疗组的并发症发生率明显低于对照组（P<0.05）。

随着肝癌病例数的增多和技术的拓展，其并发症防治的问题已逐渐引起重视。由于肝脏结构复杂，各种管道穿行其间或重要管道在其内部行走，很多方法对肝脏肿瘤的治疗仍存在较大的风险[13]。在微波治疗中，影像学检查可敏感地探测到病灶内及病灶周围血流的变化情况，以便早期辨别和发现没有完全灭活的肿瘤组织，有效地保障了治疗的可靠性[14]。

现代研究显示，肿瘤的形成是在致瘤因素的作用下导致机体对肿瘤抗原的免疫耐受，从而出现肿瘤的免疫逃逸[15]。在免疫逃逸过程中，调节性T细胞CD4+CD25+Treg细胞起了重要作用[16]。CD4+CD25+Treg细胞占外周CD4+T细胞的10%左右，它由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，并识别自身抗原肽和分泌抑制性细胞因子而发挥免疫抑制作用[17]。研究显示，肿瘤患者调节性T细胞介导的肿瘤免疫耐受与肿瘤的生长密切相关，可能直接参与了肿瘤的发生发展过程，而人体固有免疫在抗肿瘤免疫反应中也起着重要的作用[18]。本文治疗前后NK细胞在组内与组间对比差异都无统计学意义，而治疗后两组CD4+CD25+Treg细胞数均明显降低（P<0.05），而治疗组治疗后CD4+CD25+Treg细胞数明显低于对照组（P< 0.05），说明两种治疗方法都能有效降低调节性T细胞比例，从而使抑制免疫应答的因素增加，促进机体免疫功能的恢复。

原发性肝癌常在肝硬化基础上发生，单靠机体自身常难杀灭残留在体内的微小癌灶和癌细胞。口服给药或一次性经肝血管灌注化疗药物的效果均不理想，全身化疗不仅难使靶器官的药物浓度达到要求，而且可严重抑制机体的免疫功能[19]。微波治疗可刺激机体产生特异性抗体，而杀灭或抑制肿瘤细胞的生长或扩散，有效保护肝功能[20]。本文两组治疗前血清AST和ALT水平都明显升高，治疗后都明显下降（P<0.05），而治疗后治疗组血清AST和ALT水平明显低于对照组（P<0.05）。

总之，灌注栓塞联合微波治疗原发性肝癌能有效提高抗肿瘤效果，恢复肝功能，降低并发症的发生，其作用与降低调节性T细胞数可能有关。

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（收稿：2014-12-10）

（本文编辑：陈从新）

·肝癌·

Efficacy of perfusion embolization combined with microwave in patients with primary liver cancer

Bai

Weibing，Wang Jianrui. Department of General Surgery，The Fourth People's Hospital of Yulin City，Yulin 719000，Shaanxi Province，China

【Abstract】Objective%% To explore the efficacy and mechanism of perfusion embolization combined with microwave in patients with primary liver cancer. Methods%% 120 cases with primary liver cancer were recruited. Patients in the control group（n=60）were treated with conventional perfusion embolism，and patients in the treatment group（n=60）were given perfusion embolism combined with microwave for four cycles. Treatment efficacy，liver function，immune cell counts and complication were observed. Results The effective rate of treatment group and control group were 80.0% and 50.0% respectively. The complications which occurred in both groups during the treatment included nausea，vomiting，pain，fever and hypohepatia，however，the complication incidence of the treatment group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. In terms of immune cells count，NK cell proportion of patients in the treatment group and control group were（17.99±6.44）% and（18.09±6.30）% respectively，and there was difference in CD4+CD25+Treg cell proportion between patients of the treatment group （4.44±2.11）% and control group（7.30±3.09）%，P<0.05. AST and ALT of patients in the treatment group and the control group were also significantly different [AST（41.99±16.44）vs（78.09±16.30）U/L；ALT（40.44±12.11）vs （76.30±13.09）U/L，P<0.05 for both]. Conclusion%% Perfusion embolization combined with microwave therapy leads to improved anti-tumor effect，better recovery in liver function，and reduced complications in patients with primary liver cancer，which is associated with lower activity of regulatory T cells.

【Keywords】Primary liver cancer；Microwave；Perfusion embolization；Regulatory T cells

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.006