高同型半胱氨酸血症对急性脑梗死患者小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓短期疗效影响

姚力 沙娟娟 何剑波 李会琪 张恒 苏航 郭强

高同型半胱氨酸血症对急性脑梗死患者小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓短期疗效影响

姚力 沙娟娟 何剑波 李会琪 张恒 苏航 郭强

目的 观察重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓对急性脑梗死合并高同型半胱氨酸血症(HHcy)患者的近期疗效,探讨HHcy对急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓的影响。 方法 回顾性分析我院神经内科收治的65例急性脑梗死患者的临床资料。根据HHcy水平分为2组,HHcy组(血同型半胱氨酸≥15.0 μmol/L)37例,非HHcy组(血同型半胱氨酸<15.0 mmol/L)28例。所有患者均进行小剂量rt-PA(总量为0.6 mg/kg,最大剂量为60 mg)静脉溶栓治疗,对比2组治疗7 d后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分,评价近期疗效。 结果 HHcy组患者溶栓前和溶栓后7 d的NIHSS评分与非HHcy组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。溶栓前非HHcy组和HHcy组患者MRS评分中生活自理(MRS评分≤2分)人数百分比无统计学差异(P>0.05),经溶栓治疗14 d后,非HHcy组中生活自理人数的比例较HHcy组显著升高(P<0.01)。 结论 HHcy会影响急性脑梗死患者采用小剂量rt-PA溶栓治疗的短期预后。

高同型半胱氨酸; 脑梗死; 组织型纤溶酶原激活物; 短期预后

急性脑梗死发病4.5 h内接受重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinnant tissue plasminogen activator,rt-PA)静脉溶栓治疗因其有较好的安全性及有效性被国内外最新缺血性卒中急性治疗指南推荐[1]。而且来自于日本的研究显示小剂量rt-PA(0.6 mg/kg,最大剂量为60 mg)静脉溶栓治疗可能更适合用于亚洲人群。同型半胱氨酸(Hcy)是近年来广受重视的心脑血管病独立危险因素,其在血管动脉粥样硬化病变的发生发展中的作用已逐渐得到揭示,但其对rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死预后的影响方面研究较少。本研究通过观察急性脑梗死合并高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)患者小剂量rt-PA静脉溶栓的近期疗效,探讨HHcy对于急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集 2013年1月至2014年8月入住我院的急性缺血性脑卒中患者,根据HHcy水平分为2组, HHcy组(Hcy≥15.0 μmol/L)37例, 非HHcy组(Hcy<15.0 μmol/L)28例。rt-PA 静脉溶栓的适应证及禁忌证综合采用2010年中国急性脑缺血脑卒中诊治指南制定的标准[2]:(1)适应证:年龄 18～80 岁;发病时间<4.5 h;脑功能损害的体征持续存在>1 h,且比较严重;脑 CT已排除颅内出血,且签署知情同意书。(2)禁忌证:既往有颅内出血,包括可疑蛛网膜下腔出血;近 3月有头颅外伤史;近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血;近 2 周内进行过大的外科手术;近 l 周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺;近 3月内有缺血性脑卒中或心肌梗死史,但不包括陈旧性小腔隙梗死未遗留神经功能体征;严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者;体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据;已口服抗凝药,且国际标准化比值(INR)>1.5;48 h 内接受过肝素治疗;血小板计数<100×109/L,血糖<2.7 mmol/L;血压:收缩压>180 mmHg,或舒张压>100 mmHg;妊娠;不合作。

1.2 治疗方法 所有患者给予小剂量rt-PA(剂量为 0.6 mg/kg,最大剂量为60 mg);总剂量10%静脉推注1 min,紧接着推注后,rt-PA 总剂量90%静脉泵注60 min。如临床怀疑颅内出血(例如神经功能恶化、新出现头痛、急性高血压、恶心或呕吐),停止 rt-PA输注;立即对任何神经功能恶化患者进行急诊 CT 扫描。

1.3 疗效指标 神经功能缺损评分:采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS),在静脉溶栓治疗后7 d NIHSS评分降低4分认为溶栓早期治疗有效。功能恢复是通过脑卒中发病14 d后改良的Rankin量表(modified rankin scale,MRS)进行评价,MRS≤2分为生活能完全自理,≥3分包括死亡者为生活不能完全自理。观察2组患者在溶栓前及溶栓后14 d的MRS评分。

1.4 2组患者一般资料 本研究中2组患者一般情况包括:年龄、性别、血管危险因素,如吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、心房纤颤等。2组患者一般情况比较差异均无统计学意义(P<0.05),具有可比性,见表1。

表1 2组患者一般资料

2 结果

2.1 HHcy组与非HHcy组疗效比较 2组治疗前NIHSS分值比较差异无统计学意义(P>0.05),溶栓治疗后7 d HHcy组NIHSS下降的分值为(3.8±5.2)分,非HHcy组下降的分值为(4.0±4.7)分,2组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 非HHcy组和HHcy组患者治疗后神经功能改善情况比较 溶栓前非 HHcy 组患者中生活不能自理(MRS 评分≥3 分) 人数为 16 例,而 HHcy 组患者生活不能自理人数为21例,经过 14 d 治疗后,非 HHcy 组患者中生活不能自理人数降至 9例,而HHcy 组患者中生活不能自理人数降至 19 例,改善百分率=(治疗前人数-治疗后人数)/治疗前人数×%。结果表明,经过治疗后非 HHcy 组患者中生活不能自理(MRS 评分≥3 分) 得到改善人数的百分比较 HHcy 组患者显著升高(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后 MRS 评分的比较(n,%)

注:与HHcy组比较,**P<0.01

3 讨论

目前研究证实Hcy为心脑血管疾病的独立危险因素,基因研究及前瞻研究通过不同途径均证实了HHcy与缺血性心脑血管疾病的相关性,而且降低血浆Hcy浓度 3 μmol/L 可降低 24%的脑卒中风险。Boysen等[4]研究发现HHcy是脑梗死患者再发梗死的独立危险因素,并证明HHcy对脑卒中预后亦有影响。国内有研究认为合并HHcy的急性脑梗死患者的短期预后比正常Hcy患者差,HHcy 组的康复程度比非 HHcy 组差[5]。

rt-PA 静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的安全性和有效性已得到公认,并被多国指南推荐。而且来自于日本的研究显示小剂量rt-PA静脉溶栓治疗可能更适合用于亚洲人群。然而,有关HHcy对静脉内溶栓疗效影响的研究却少见报道。在一项关于 rt-PA 溶栓后出血转化的研究中认为HHcy与溶栓后出血转化无明显相关,但未能就HHcy对溶栓患者的预后作出评价。本研究发现HHcy患者溶栓后14 d 预后较差,HHcy可能是影响静脉溶栓早期预后的因素。

有文献报道认为HHcy致使静脉溶栓预后不良的可能机制为:(1)HHcy对脑血管长期损害,致使血管基础差, 其导致内皮功能障碍及氧化应激可能是动脉粥样硬化的始发因素之一。同时HHcy可促进血管壁平滑肌细胞增生,正是因为HHcy患者血管基础差,可能导致溶栓效果差及易再发梗死从而影响其远期预后。(2)HHcy对纤溶系统的影响:rt-PA 可将纤溶酶原转化为纤溶酶,从而溶解富含纤维蛋白的血栓。有研究发现血管内皮细胞上的重要受体膜联蛋 A2,可同时结合纤溶酶原及rt-PA,三者形成复合体,从而大幅度提高 rt-PA 的活性,据相关研究,与同等浓度的 rt-PA 相比,其纤溶活性增加了 60 倍[7-8];而Hcy可与 rt-PA 竞争膜联蛋白 A2 上的相同位点,阻碍rt-PA 与膜联蛋白 A2 及纤溶蛋白原形成复合体,从而降低纤溶活性。综上所述,HHcy可能通过抑制 rt-PA 的作用直接影响溶栓效果。

本研究对比分析非 HHcy 组和 HHcy 组急性脑梗死患者采用小剂量rt-PA溶栓治疗后的短期预后发现,溶栓治疗前非HHcy组和 HHcy组患者MRS 评分中生活自理(MRS 评分≤2 分) 人数和不能自理(MRS 评分≥3 分) 人数的百分比之间无统计学差异。溶栓治疗后7 d HHcy组NIHSS下降的分值与非HHcy组下降的分值比较,两者差异无统计学意义(P>0.05)。经溶栓治疗 14 d 后,非 HHcy 组患者中生活自理人数的百分比较 HHcy 组患者显著升高，表明HHcy对急性脑梗死患者溶栓治疗的短期预后有直接影响,提示随着溶栓治疗后病程的延长,降低 HHcy可能使急性脑梗死溶栓治疗后患者获益。但本研究因样本量较小,且为回顾性研究,未能对溶栓前后血管开放情况予以评价,HHcy影响溶栓效果具体作用机制尚不完全明确。但至少提示，在小剂量rt-PA溶栓治疗后，早期启动对于HHcy的干预可能使患者获益。

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Influence of hyperhomocysteinemia on the recent prognosis of the patients with acute cerebral infarction receiving intravenous thrombolysis with small dose of rt-PA

YAOLi,SHAJuan-juan,HEJian-bo,LIHui-qi,ZHANGHeng,SUHang,GUOQiang.DepartmentofNeurology,Xi’anXDGroupHospital,Xi’an710077,China

Objective To explore the influence of hyper homocysteine(HHcy) on the recent prognosis of the patients with acute cerebral infarction receiving intravenous thrombolysis with small dose of rt-PA. Methods The plasma level of Hcy of 65 patients with acute cerebral infarction receiving intravenous thrombolysis with small dose of rt-PA was measured,and the patients were divided into HHcy group and non-HHcy group,then the National Institute of Health stroke scale (NIHSS) of the patients was estimated after 7-day thrombolysis and the Modified Rankin Scale(MRS) of the patients was estimated on admission and after 14-day thrombolysis. Results The NIHSS scores between HHcy and non-HHcy group had no significant difference on admission or after 7-day thrombolysis (P>0.05). After 14-day thrombolysis,the percentage of the patients with daily life ability(MRS≤2) in non-HHcy group was higher than that in HHcy group(P<0.01). Conclusions HHcy is an important risk factor for the recent prognosis for the patients treated with intravenous trombolysis with small dose of rt-PA.

hyperhomocystinemia; cerebral infarction; tissue plasminogen activator; recent prognosis

710077陕西省西安市,中国西电集团医院神经内科

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.10.021

2014-11-22)