2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度与血同型半胱氨酸水平的关系

韦晓强，张 征，沈若宇，张 炜，徐尔理

2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度与血同型半胱氨酸水平的关系

韦晓强，张 征，沈若宇，张 炜，徐尔理

目的 评价2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度(MT)与血同型半胱氨酸(Hcy)的关系。方法 检测127例初发2型糖尿病患者相关指标(体质量指数、血压、血脂及血糖)，同时检测患者血Hcy与颈动脉 MT，将所得结果与103例对照组进行比较。所有2型糖尿病患者经治疗后随访测值再与治疗前比较。 结果 (1)2型糖尿病组患者治疗前三酰甘油及血Hcy高于对照组。2型糖尿病组中Hcy升高者为32.3%(41/127)，高于对照组的9.7%(10/103)。2型糖尿病组中，高Hcy者颈动脉MT[(0.98±0.20)mm]亦高于正常Hcy者[(0.88±0.16)mm]。(2)2型糖尿病患者经降糖、降压及调脂治疗后，颈动脉MT未见明显下降，高Hcy者颈动脉MT[(1.13±0.18)mm]仍高于正常Hcy者[(0.91±0.16)mm]，多元逐步回归分析提示，2型糖尿病组血Hcy为影响颈动脉MT的独立相关因素。结论 高同型半胱氨酸血症可能是2型糖尿病合并早期动脉粥样硬化的危险因素之一。

同型半胱氨酸；2型糖尿病；血管病变

同型半胱氨酸(Hcy)是人体内蛋氨酸脱甲基生成的一种含巯基氨基酸，对心、脑血管具有损伤性，血同型半胱氨酸升高可通过减少一氧化氮合成、自身氧化以及促氧化作用的因素损伤血管内皮细胞，还具有促进血管平滑肌细胞增殖、引起血管内皮功能障碍、改变血液的凝固状态以及血小板功能等途径促进动脉粥样硬化的形成[1-2]。糖尿病患者是动脉粥样硬化的高危人群，大血管并发症是糖尿病主要致死、致残的原因，但其发生机制尚未明确。颈动脉内膜中层厚度(MT)是反映早期全身动脉硬化的指标，其增厚与糖尿病大血管并发症关系密切。本研究对近5年来我院诊治的初发2型糖尿病患者的临床及生化资料进行统计分析，并与对其进行降糖、降压、调脂等综合治疗后随访资料进行比较，以探讨高Hcy血症与糖尿病早期大血管病变的关系。

1 对象与方法

1.1 患者资料 收集2005-2010年在解放军第四一一医院内分泌科诊治的初发2型糖尿病患者127例，另收集同期在我院行健康体检的人群103例作为对照。糖尿病组与对照组间年龄比较差异无统计学意义[(50.6±9.0)岁比(51.48±6.6)岁]，性别构成与体质量指数(BMI)亦匹配，男女性别构成比(男∶女)分别为0.79∶1(56∶71)及0.78∶1(45∶58)，2组BMI比较差异无统计学意义(25.0±2.0比24.5±2.1)。本组2型糖尿病的诊断及分型标准依据世界卫生组织(WHO)1999年标准：空腹静脉血糖(FPG)≥7.0 mmol/L及(或)口服糖耐量后2 h静脉血糖(2HPG)≥11.1 mmol/L及(或)随机静脉血糖≥11.1 mmol/L。在确诊时已存在心、脑及外周血管疾病，严重肝、肾功能损害及患有其他可能影响Hcy疾病或正在服用影响血Hcy水平的药物者被剔除。

表1 2型糖尿病组与对照组入组时临床及生化资料比较(x±s)

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血红蛋白，TC：总胆固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸。与对照组比较aP<0.05

1.2 检查项目 包括BMI、血压，血Hcy、清晨空腹静脉血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)。MT数值采用彩超仪测量颈总动脉长轴第一条线状较高回声(管腔内膜界面)前缘到第二条线状较高回声(中层外膜界面)前缘的垂直距离，在距颈动脉球部膨大起始1 cm及其后1 cm处测量3次，取平均值[3]。

1.3 治疗及随访 所有入组2型糖尿病患者降糖、降压、调脂等综合治疗17～30个月，平均(22.2±3.0)个月，每3～6个月随访1次，随访内容包括患者的BMI、血压、血Hcy、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及颈动脉MT。取末次随访结果资料与治疗前测值比较。

1.4 统计学处理 对上述患者的病史资料进行分类及数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用前后对照t检验；计数资料以比例百分率表示，比较用非参数检验。相关性分析采用Pearson检验及多元逐步回归分析。分析软件采用SPSS 13.0。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组资料 2型糖尿病患者治疗前收缩压、舒张压、TC、LDL-C、HDL-C与对照组比较差异无统计学意义，FPG、HbA1C则高于对照组，TG、血Hcy亦高于对照组。见表1。2型糖尿病组中Hcy升高者为32.3%(41/127)，高于对照组的9.7%(10/103)。

根据治疗前Hcy测值结果，将所有入组的2型糖尿病患者分为高Hcy组(血Hcy>15.4 μmol/L)与正常Hcy组，2组男女构成比分别为0.71∶1(17/24)及0.83∶1(39/47)。2组BMI比较差异无统计学意义[25.2±1.9比25.3±2.0](P>0.05)，高Hcy组血Hcy及颈动脉MT高于正常Hcy组，2组收缩压、舒张压、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C比较差异无统计学意义。相关分析结果Pearson检验提示2型糖尿病组颈动脉MT与Hcy、TC、TG、LDL-C及BMI呈正相关(r分为0.526、0.377、0.357、0.451、0.337，P均<0.01)，与HDL-C呈负相关(r=-0.406，P<0.01)；多元逐步回归分析提示2型糖尿病组血TC、Hcy为影响颈动脉MT的独立相关因素(r2分别为0.357、0.271，P均<0.01)。见表2、3。

2.2 随访资料 对2型糖尿病患者进行降糖、降压及调脂综合治疗17～30个月后进行随访，高Hcy组治疗后BMI为(25.2±1.9)kg/m2，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，FPG、HbA1C、TC及LDL-C较治疗前下降，颈动脉MT则升高。正常Hcy组治疗后BMI为(25.3±2.0)kg/m2，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C较治疗前下降。治疗后高Hcy组血Hcy及颈动脉MT高于正常Hcy组，其余测值比较差异无统计学意义。2型糖尿病组随访资料相关分析结果Pearson检验提示颈动脉MT与Hcy、TC、TG、LDL-C及BMI呈正相关(r分为0.648、0.310、0.273、0.252、0.180，P均<0.05)，与HDL-C呈负相关(r=-0.230，P<0.01)。多元逐步回归分析提示2型糖尿病组血TC、Hcy为影响颈动脉MT的独立相关因素(r2分别为0.453、0.416，P均<0.01)。

表2 2型糖尿病患者高Hcy组与正常Hcy组治疗前临床及生化资料比较(x±s)

组别例数收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)FPG(mmol/L)HbA1C(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)Hcy(μmol/L)MT(mm)高Hcy组41135.3±14.182.7±12.48.4±1.57.8±1.15.2±1.42.2±1.23.8±1.01.2±0.422.5±4.7a0.98±0.20a正常Hcy组86132.7±20.981.6±15.38.0±1.27.7±0.95.4±1.42.3±0.93.5±0.81.3±0.47.5±1.90.88±0.16

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血红蛋白，TC：总胆固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸，MT：颈动脉内膜中层厚度。与正常Hcy组比较aP<0.05

表3 2型糖尿病患者高Hcy组与正常Hcy组治疗后临床及生化资料比较(x±s)

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血红蛋白，TC：总胆固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸，MT：颈动脉内膜中层厚度。与正常Hcy组比较aP<0.05

3 讨论

自从McCully于1969年首次发现高Hcy血症能引起动脉粥样硬化性疾病[4]以来，相关研究不断深入，大量研究表明高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的一个独立的危险因素，在心、脑血管疾病及外周血管硬化等疾病的发病机制中起重要作用，Meta分析表明血浆Hcy水平与缺血型心脏病风险存在明显正相关性[5]；在脑梗死患者中，也发现血浆Hcy水平明显高于普通人群[6]。高Hcy血症导致动脉粥样硬化的机制尚未完全阐明，可能与以下因素有关：Hcy可降低内皮依赖性血管舒张反应及一氧化氮合成酶的免疫活性，从而导致内皮细胞的损伤；Hcy氧化为同型胱氨酸、二硫化物和亚硫酰内酯的过程中产生的超氧化自由基、羟自由基和过氧化物亦有损伤内皮细胞的作用[7]。Hcy氧化过程中产生的自由基可升高氧化修饰型LDL水平，促使泡沫细胞形成，导致血管内壁增厚乃至管腔狭窄[8]。Hcy可诱导平滑肌细胞中新的mRNA的形成，使动脉血管壁平滑肌细胞增殖及内皮细胞的脱落，加速动脉硬化的过程。Hcy可通过降低体内谷胱甘肽过氧化酶及超氧化物歧化酶的活性，诱导氧化应激反应，从而使一氧化氮的生物利用度下降，起到促凝血作用；Hcy可加强凝血因子V、VII的活性，抑制蛋白C的活性，影响组织纤溶酶原激活物结合到内皮，从而促进血栓形成。

高Hcy血症与糖尿病血管疾病呈显著相关，可能是糖尿病患者血管疾病发生和发展的重要因素之一。近年来有研究表明，糖尿病患者的Hcy较健康人群明显增高，是糖尿病发生的危险因子[9]。Hcy不仅作用于血管，甚至与糖尿病患者胰岛素抵抗及血糖升高本身相关。2型糖尿病患者存在高胰岛素血症及高血糖，可影响亚甲基四氢叶酸、胱硫醚β合成酶等的活性，从而使Hcy升高；胰岛素还可使组织摄取蛋氨酸增加从而升高Hcy。另一方面，有学者发现在小鼠饮水中补充Hcy 4周，小鼠的血糖明显升高及胰岛素敏感性下降，Hcy处理的脂肪细胞对胰岛素刺激下的葡萄糖摄取能力降低。高Hcy血症导致胰岛素抵抗、血糖升高的机制可能与抵抗素有关，Hcy可上调脂肪细胞中抵抗素的表达，后者是脂肪组织特异性分泌的脂肪细胞因子，具有强烈的致胰岛素抵抗作用，与2型糖尿病的发生密切相关。本组2型糖尿病患者中高Hcy血症患者的比例及测值均高于对照组。

颈动脉MT是诊断全身大血管病变的一项早期指标，本组发现2型糖尿病患者中高Hcy血症与颈动脉MT增厚密切相关，2型糖尿病患者中高Hcy组颈动脉MT亦高于正常Hcy组，且经过强化降糖、降压及调脂后，2组Hcy比较仍有统计学差异，提示Hcy参与糖尿病早期动脉硬化的形成，此作用可能独立于高血糖、高血压及血脂异常之外。

综上所述，高同型半胱氨酸血症可能是2型糖尿病合并早期动脉粥样硬化的危险因素之一，对患者健康及生活质量造成一定影响。因此对于2型糖尿病患者除了降糖、降压、调脂等治疗外，尚需针对降低Hcy水平进行相应治疗，以减少2型糖尿病患者血管并发症的风险。由于维生素B6、维生素B12是Hcy代谢过程的关键辅酶，叶酸是体内主要甲基的间接供体，每日补充小剂量叶酸、维生素B6、维生素B12能够降低血浆Hcy浓度，对于2型糖尿病患者合并高Hcy治疗具有积极意义，但也有研究认为降低血浆Hcy并不能减少颈动脉MT厚度，降低卒中患者的病死率或发病率[10]，其临床意义有待进一步研究证实和大样本临床调查。

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(本文编辑：彭润松)

Relationship between carotid intima-media thickness and plasma homocysteine in type 2 diabetic patients

WeiXiaoqiang,ZhangZheng,ShenRuoyu,ZhangWei,XuErli

(DepartmentofEndocrinology,No. 411Hospital,CPLA，Shanghai200081,China)

Objective To evaluate the relationship between carotid intima-media thickness (MT) and plasma homocysteine (Hcy) in type 2 diabetic patients.Methods Related indexes, such as body mass, blood pressure, blood lipid and blood sugar were evaluated in 127 patients with type 2 diabetes. At the same time, plasma homocysteine and carotid intima-media thickness were also measured. The obtained results were compared with those of the 103 controlled cases. After treatment, all the data detected during medical follow-ups were compared with those before treatment.Results (1) Before treatment, the triglyceride and Hcy levels of the type 2 diabetic patients were significantly higher than those of the control group. The elevated Hcy level in the patients with type 2 diabetes was 32.3%(41/127), which was obviously higher than 9.7%(10/103)of the control group. In the type 2 diabetic patients with high Hcy, MT was also higher than that of the patients with normal Hcy. (2)Following treatment, no significant reduction in carotid MT was seen in type 2 diabetic patients, and carotid MT in the patients with high Hcy was still higher than that of the patients with normal Hcy. Stepwise multiple regression analysis indicated that plasma Hcy concentration was a related independent factor influencing carotid MT of the type 2 diabetic patients.Conclusion Our study indicated that hyperhomosysteinemia might be one of the risk factors associated with early atherosclerosis in type 2 diabetic patients.

Homocysteine; Type 2 diabetes mellitus; Vascular pathologic change

200081 上海，解放军第四一一医院

R587.1

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2015.05.019

2015-02-16)