胶原代谢与纤维化疾病研究进展

蒋美钰，吴荣鹏，季景秀，郝礼森*

(1.华北理工大学附属医院消化内科，河北 唐山 063000；2.陕西省安康市中心医院，陕西 安康 725000)

0 引言

胶原又称胶原蛋白，是一类主要由肌成纤维细胞或成纤维细胞分泌的具有超螺旋结构的三聚体蛋白，是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的主要成分，也是结缔组织中最重要的结构蛋白，它不仅作为支架维持细胞外结构，还在细胞增殖、分化和组织发育等方面发挥重要作用。胶原的合成与降解受一系列基因和信号转导的调控，其中，胶原的降解主要受基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)及其组织抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs)的调控，MMPs可降解胶原，而TIMPs则通过抑制MMPs的活性而抑制胶原降解、促进胶原沉积。正常情况下，MMPs与TIMPs处于动态平衡，当二者的平衡遭到破坏时，则引起胶原的降解异常，如降解减少则引起胶原的异常增多而沉积，导致组织或器官纤维化而发生肝纤维化、肺纤维化、心肌纤维化、肾纤维化等纤维化疾病；而降解增多则引起胶原减少进而影响骨骼及软骨的形成、伤口的愈合以及血管生成等导致相应疾病[1]。本文就胶原的结构、代谢以及胶原代谢与纤维化疾病的关系做一综述。

1 胶原的结构

胶原是由三条以甘氨酸-X-Y(X、Y可为任意氨基酸)序列为基本单位的α肽链组成的三聚体蛋白。在胶原形成过程中，每条α肽链首先各自卷曲形成单圈螺距为18个氨基酸残基的左手螺旋构象，随后三条肽链相互错开一个氨基酸残基，围绕中心螺旋轴以氢键的形式结合并相互缠绕，最终形成胶原牢固的右手三螺旋结构。胶原分为NC区域(非胶原域，即非螺旋区域)及col区域(胶原域，即螺旋区域)两部分，其中含有重复氨基酸序列甘氨酸-X-Y的螺旋区域被称为胶原的特有结构，决定了胶原序列的多样性[2]。

2 胶原代谢及调控

2.1 胶原的合成及调控

胶原合成大致包括如下过程[3]：首先，遗传信息复制转录形成模板mRNA；然后模板mRNA翻译生成前肽链，前肽链彼此结合形成前胶原；随后前胶原水解生成原胶原；最后原胶原聚合形成胶原纤维并逐步转变为性质稳定的胶原。这一合成过程受一系列基因和相关信号转导调控[3,4]，在转录水平，胶原合成受转化生长因子β(trans-forming growth factor-beta，TGF-β)、白介素-4、白介素-13、干扰素-γ、肿瘤坏死因子α等的调控，前三者可诱导转录促进胶原合成，而干扰素-γ及肿瘤坏死因子α则表现出抑制作用；在翻译后水平，脯氨酰-4羟化酶抑制剂可降低胶原右手三螺旋结构的稳定性，并抑制胶原合成。

2.2 胶原的降解及调控

酶促反应是胶原降解的主要方式，胞内胶原降解与溶酶体半胱氨酸蛋白酶有关，而胞外胶原降解主要受MMPs及TIMPs的共同调控。MMPs又称基质素，是一类高度保守的蛋白酶，可降解胶原，迄今已发现至少28种；TIMPs为MMPs的天然抑制因子，可通过抑制MMPs活性，进而抑制胶原分解、促进胶原沉积而在胶原调节方面发挥重要作用，目前发现的TIMPs有4种类型，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4[5]。生理状态下，MMPs与TIMPs相互作用，使胶原合成与降解保持动态平衡，从而维持机体正常的生理功能。如MMPs与TIMPs比例失衡，胶原的降解与沉积异常，则可诱发相应的疾病。此外，除MMPs/TIMPs系统外，纤溶酶也参与了胶原降解，它不仅可以直接分解胶原，也可以通过激活MMPs发挥降解胶原的作用[3]。

3 胶原代谢与纤维化疾病

3.1 胶原代谢与肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病演变为肝硬化的病理过程，以胶原为主的ECM合成过多及降解减少而导致的ECM在肝组织中的异常沉积是其主要的病理特征。肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)是参与肝纤维化病理过程中的最重要细胞，在损伤因子的作用下，静止的HSC活化为肌成纤维细胞，在肝损伤部位增殖、产生过多的以胶原为主的ECM是肝纤维化形成及发展的中心环节[6]。在肝纤维化病理过程中，作为ECM主要来源的HSC在多种细胞因子及信号分子的作用下不仅合成过多的以胶原为主的ECM，也分泌过多的TIMPs抑制MMPs活性，使胶原降解减少而异常沉积于肝组织[7,8]。尽管引起肝纤维化病理过程中胶原代谢紊乱的因素众多，但MMPs/TIMPs表达异常引起的胶原降解减少在肝纤维化病理过程中发挥重要作用，而维持肝脏的MMPs/TIMPs平衡则可改善肝脏胶原代谢紊乱，减少胶原沉积而发挥抗肝纤维化作用[9]。

3.2 胶原代谢与心肌纤维化

心肌纤维化又称心肌间质纤维化，是多种心脏疾病发生心力衰竭的重要病理机制，其主要病理特征为胶原在心肌间质中过度的弥漫沉积而导致心肌间质占心脏组织的比例增加。心肌纤维化与胶原代谢紊乱密切相关，其病理过程涉及心肌组织中胶原的过度沉积、胶原浓度及容积分数增加以及各型胶原比例失调及排列紊乱等病理改变。心肌纤维化病理过程中的胶原代谢紊乱涉及多种病理机制，其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活发挥重要作用，该系统中的醛固酮及血管紧张素II均可促进心脏成纤维细胞合成胶原，并且血管紧张素II还可通过下调MMPs表达，使心肌组织中的胶原降解减少而沉积，促进心肌纤维化的形成及发展[10]。另外，TGF-β1及超氧化物刺激也可通过促进心脏成纤维细胞合成过多的胶原而参与心肌纤维化[10]。在心肌纤维化病理过程中，MMPs/TIMPs比例失调也是重要因素，以MMPs/TIMPs为治疗靶点，通过调节二者表达水平进而改善心脏的胶原代谢紊乱，可减少心脏的胶原沉积而延缓甚至逆转心肌纤维化[11,12]。

3.3 胶原代谢与肾纤维化

肾纤维化又称肾间质纤维化，是各种肾脏疾病演变为终末期肾病的共有病理改变，其病理特征是肾组织中的ECM异常沉积于肾间质。肾脏的肌成纤维细胞是肾纤维化病理过程中产生过多ECM的主要细胞，正常肾脏中没有肌成纤维细胞，肾脏病变时，肌成纤维细胞可由肾间质成纤维细胞及肾小管上皮细胞转化而来，也可由周细胞增生、循环中纤维细胞浸润及骨髓来源的巨噬细胞直接分化而来。肾脏的肌成纤维细胞不仅可合成过多的ECM ，并可分泌TIMPs抑制MMPs对胶原的降解，从而导致ECM在肾间质的异常沉积引起肾纤维化。肾脏的ECM除受到TGF-β1等促纤维化因子的调控外，MMPs/TIMPs表达异常引起的胶原代谢紊乱也是肾纤维化形成的重要因素[13]。当MMPs/TIMPs平衡恢复，TIMPs活性降低，MMPs表达升高，胶原降解增加时，则肾脏内的ECM沉积减少，肾纤维化获得改善[14,15]。

3.4 胶原代谢与肺纤维化

肺纤维化是遗传易感个体在肺组织受到反复损伤后出现的异常损伤修复反应，病理上表现为慢性炎症、以胶原为主的ECM过度沉积及肺组织瘢痕形成。肺肌成纤维细胞是肺纤维化过程中产生过多ECM的主要细胞，它由肺成纤维细胞转化而来。正常状态下，肺成纤维细胞仅合成少量ECM用以维持ECM代谢平衡，病理状态下，肺泡上皮细胞损伤并释放TGF-β1等多种致纤维化因子及其他活性物质，促进肺成纤维细胞转化为肌成纤维细胞而引起以胶原为主的ECM合成过多，促进肺纤维化形成[16]。除致纤维化因子外， MMPs/TIMPs平衡失常引起的胶原降解减少及异常沉积在肺纤维化病理过程中也发挥重要作用[16]，而抑制肺组织中TIMPs表达，可促进胶原降解而减少ECM沉积，进而改善肺纤维化[17,18]。

3.5 胶原代谢与其他纤维化疾病

除上述纤维化疾病外，胶原代谢异常也参与了其他器官纤维化的病理过程。如多囊卵巢综合征患者由于分泌大量雄激素，可引起MMPs/TIMPs比值失衡导致卵巢胶原代谢异常而发生纤维化[29]。此外，有研究发现[20]，TIMPs升高引起的骨髓胶原降解减少参与了骨髓纤维化。

4 结语

胶原不仅是构成ECM的主要成分，也是结缔组织中最重要的结构蛋白，除作为支架维持细胞外结构，还参与细胞的生长、分化和迁移等过程的调控。其合成及降解受一系列基因和信号转导调控，如胶原代谢异常则可导致胶原增加或减少，进而引起相应的疾病。尽管各种器官纤维化如肝纤维化、肺纤维化、心肌纤维化、肾纤维化的形成机制复杂，但胶原代谢异常导致的胶原合成过多及降解减少，继而引起的胶原在这些器官的异常沉积是其共有的病理特征及主要的发病机制，而纠正胶原代谢异常则成为逆转纤维化疾病的重要策略。尽管目前以胶原代谢为靶点的抗纤维化治疗还多停留在动物实验阶段，但相信随着对胶原代谢在纤维化疾病病理过程中作用的进一步深入研究，对纤维化疾病的认识及抗纤维化治疗一定会取得新进展。