内质网应激糖尿病肾病发病机制与糖尿病病程的关系研究*

河北省邯郸市第一医院肾内科(邯郸056002)

宋海燕 曹延萍

内质网应激糖尿病肾病发病机制与糖尿病病程的关系研究*

河北省邯郸市第一医院肾内科(邯郸056002)

宋海燕 曹延萍

目的：评价内质网应激糖尿病肾病发病机制，探讨其与糖尿病病程之间的相互关系。方法：选择80例糖尿病患者资料为研究对象，参照健康志愿者体检资料进行对比研究，得出对内质网应激和糖尿病肾病的发病关系，并分析与糖尿病病程的相关性。结果：糖尿病肾病发病机制与内质网应激之间具有相关性，80例患者均患有糖尿病肾病,不同病程患者之间的内质网应激水平具有显著性差异(P<0.05)。结论：糖尿病肾病患者肾活检中内质网应激水平高于健康人水平，肾组织的损伤程度与病程有明显相关性。

内质网[1]属于人体细胞内具有精细化特征的内膜系统，主要通过功能调节辅助蛋白质完成合成、翻译以及修饰等环节[2]，可以在机体运作中合成脂质与蛋白，同时将钙离子储存在人体内。内质网应激是由于内质网中蛋白质积累超过一定限度所致。本次研究主要探讨的是内质网应激糖尿病肾病之间的关系并分析其与糖尿病病程之间的相关性，旨在为临床应用提供依据，现将结果分析报告如下。

资料与方法

1 临床资料 选择我院2011年1月至2014年6月收治的糖尿病患者80例，其中男43例，女37例，年龄27～63岁，平均49.1±7.6岁。病程：1年内20例， 1～4年26例，4～8年15例，8年以上19例。

2 研究方法

2.1 参照健康志愿者的相关检验指标进行比较分析，探究糖尿病肾病患者的内质网应激水平和发病机制之间的关系，判断其与发病时间周期的内在联系。

2.2 按照相关标准采集患者病史资料，对已经确定为糖尿病患者的各项指标进行细致检测，并对其内质网应激水平进行详细记录。

2.3 将标本依据操作流程进行收集与保存，采用自动化分析仪进行检测，提取符合实验室生化质量控制要求的各项指标，并根据不同病程时间分开记录。

2.4 本研究采用吡格列酮(国药准字号：H40073248 江苏恒瑞医药有限公司生产)作为胰岛素增敏剂来降低胰岛素抵抗，每日1～2片，规格为15～25mg，10d为1个疗程，根据病情加大剂量。

3 评价指标 详细记录患者肾脏器官受损情况、内质网应激水平，并采用打分制，详细记录糖尿病患者病程时间，通过随机访问与观察，了解三者之间的关系。

结 果

1 胰岛素增敏剂的应用与内质网应激关系 见表1。随胰岛素增敏剂治疗疗程增加，用药标准提高(P<0.05)，内质网应激水平降低(P<0.05)，胰岛素抵抗功能增高(P<0.05)。

表1 胰岛素增敏剂的应用与内质网应激关系

注：*与治疗两个疗程比较，P<0.05；#与使用3个疗程比较，P<0.05

2 内质网应激与糖尿病病程的相关性研究 见表2。与健康志愿者肾脏器官活检结果相比，糖尿病肾病患者内脏器官受损严重，且内质网应激水平呈现上升趋势(P<0.05)，内质网应激与糖尿病病程之间存在正相关关系，也即病程时间越长，内质网应激水平越高(P<0.05)，对肾脏的损伤程度越严重。

表2 内质网应激与糖尿病病程的相关性研究

注：*与1年之内比较，P<0.05；#与1～4年比较，P<0.05；Δ与4～8年比较，P<0.05

讨 论

糖尿病肾病属于糖尿病微血管并发症种类[3]，一般性质比较恶劣，严重患者直接导致肾衰竭。该病的发病机制较为复杂，具体原因体现在诸多方面，最为关键的缘由是肾脏凋亡细胞的数量持续增加。糖尿病肾病中表征包括高血糖、氧化应激反应、肾素血管出现紧张与衰竭趋势、患者机体代谢受到脂质性障碍，这些都是诱发内质网应激的重要因素，并且随着糖尿病肾组织受损程度的加深，内质网应激程度越发强烈，又延长了患者病程时间，可见内质网应激和糖尿病肾病之间存在正相关[4]。

内质网应激导致人体组织细胞出现不断凋亡，诱发多种疾病，糖尿病肾病的主要原因就在于免疫功能出现严重紊乱、受到微生物的感染从而形成的具有慢性高血糖性质的代谢异常，促使患者的胰岛素功能大幅度衰减，胰岛素的分泌不足使得人体对外界的抵抗水平下降，胰岛素抵抗力不足严重阻碍了人们的健康生活，生命质量遭到重创。内质网应激的作用同时具有双重性质，一方面它可以在体内激活UPR，为胰岛β功能的顺利实现起到良好的调节作用，另一方面如果内质网应激水平加重，随着时间的推移，势必将影响到患者胰岛β功能的退化，相关的组织细胞呈现术衰亡状态，细胞的凋亡不断增加导致糖尿病病程的加重[5]。对Ⅰ型糖尿病患者来说，内质网应激水平表达的增强过程主要体现在内质网分子伴侣ORP150本身抗体的不断增多方面，说明内质网应激对Ⅰ型糖尿病有着重要的参与作用[6]。对Ⅱ型糖尿病来说，细胞凋亡情况与内质网应激情况尚且有待研究，可以肯定的是该类型患者出现糖代谢紊乱时会引发内质网应激。

根据相关实验证实：人体中的白蛋白能够在体外形成诱发肾小管上皮组织细胞出现内质网应激的诱导系统，进一步激发Caspase-12的内在活动力[7]，导致小管上皮组织细胞的受损程度加重，最终出现大范围凋亡。同时，蛋白聚积程度的提升还可以作用于细胞补体的攻击与诱导途径，促使足部细胞产生内质网应激，细胞损伤进程的加快也和糖尿病病程的增加关系密切。在患者体外培养的肾小管上皮细胞通过高糖和白蛋白之间的相互刺激与作用，还会不断增强上述组织细胞的病变[8]，这就充分说明糖尿病肾病患者蛋白尿和高血糖问题，对小管上皮细胞出现内质网应激起到激发与促进作用，并能够将这种状态维持在特定状态范围内，持续的时间越长，诱导细胞凋亡的程度越深。另一方面，人体内蛋白尿存有量超过了一定限度，将会给肾小管带来巨大的负担，这也是导致内质网应激的一个因素，因此也导致了内质网应激直接参与肾小管间质性炎症形成的重要因素。

综上所述，糖尿病肾病患者肾活检中内质网应激水平较高，肾组织的损伤程度比较严重，并且随着病程的加深，内质网应激水平不断提升，因此可以通过对内质网应激程度的检测与判断，来确定患者脏器功能受损程度，具体作用机制还需进一步研究，当前对糖尿病尚未有彻底根除方法，只能依靠药物和临床治疗起到一定的控制效果。

[1] 赵晨光,于为民,任小军,等.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾小管间质激活素A表达及转分化的影响[J].中华医学杂志,2014，94(18):1427-1432.

[2] 黄 娟,袁伟杰,王嘉琳,等.糖尿病肾病大鼠骨骼肌自噬-溶酶体途径水平变化及低蛋白联合α-酮酸饮食对其作用[J].中华医学杂志,2013,93(44):3551-3555.

[3] 郭凯锋,寇静鑫,陆俊茜,等.2型糖尿病肾病患者尿中smad3蛋白的水平变化和意义[J].中华医学杂志,2013,93(14):1067-1071.

[4] 郑向红，宁 宁，王社教，等.99Tcm-DTPA肾动态显像及血清胱抑素C检测在糖尿病肾病早期诊断中的临床应用[J].陕西医学杂志,2013,42(7):786-788.

[5] 李冬梅, 张 颖,丁 波,等.血清25羟维生素D缺乏与糖尿病肾病的关系[J].中华内科杂志,2013,52(11):970-974.

[6] 马瑞霞,赵 娜,张 伟.雷公藤多甙联合厄贝沙坦对糖尿病肾病患者尿足细胞排泄影响及机制探讨[J].中华内科杂志,2013,52(6):469-473.

[7] 徐丰博,刘惠兰,孙 懿.糖尿病肾病患者脂联素水平和颈动脉粥样硬化的关系[J].中华内科杂志,2012,51(12):996-997.

[8] 李红丽.尿微量白蛋白、血清糖化血红蛋白和血清胱抑素C联合检测在糖尿病早期肾损伤诊断中的价值[J].陕西医学杂志,2013,42(3):361-362.

(收稿：2014-09-20)

* 河北省邯郸市科学技术研究与发展计划项目(No 1223108149)

糖尿病/并发症 肾病/病因学 肾病/病理生理学 内质网 应激

R587.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.01.017