幽门螺杆菌阴性消化性溃疡诊治现状

陈 翀

消化性溃疡（PU）是消化内科常见病之一，严重威胁着人类的健康。有研究证明幽门螺杆菌（Hp）感染是引起PU的重要病因，但随着国内外日益重视根除Hp治疗，Hp相关性PU的发病率逐渐下降，而Hp阴性PU的发病率日趋升高［1］。目前发现，Hp阴性PU有较严重的溃疡病变、较长时间的抗酸治疗史和较高的死亡率［1］，且Hp阴性PU患者的预后较差［2］。本文就Hp阴性PU的临床特征及诊治现状作一综述。

1 PU的病因

国内外学者对PU的病因和发病机制均进行了大量研究，胃酸和胃蛋白酶依然是PU的主要病因，但自1983年Warren和Marshall发现Hp后，Hp感染被认为是PU的重要病因之一，根除Hp可加速溃疡愈合及显著降低溃疡复发率已达成共识［3］。

目前已知，除上述两种病因外，非类固醇类抗炎药（NSAID）也是PU的重要病因。临床上NSAID被广泛应用于抗炎、止痛和血栓性疾病的防治，其疗效显著。然而NSAID引起的消化道不良反应不容忽视，有研究发现，小剂量阿司匹林长期使用可以导致上消化道出血［4］。规律服用NSAID的患者中有30%～60%出现消化道症状，35%～60%发生黏膜损伤，口服阿司匹林60 min后，内镜下便可观察到胃黏膜糜烂出血［5］，且几乎每次服药后这种损伤均会出现。NSAID引发的黏膜损伤中以胃窦黏膜糜烂最为常见。目前认为NSAID是PU发生的独立危险因素。

研究表明，长期吸烟、大量饮酒、服用NSAID均可以引起PU，而这些因素的致病作用会随着人口和地域的不同而异［6］。有研究发现，长期大量吸烟的患者容易发生PU，并且药物治疗后溃疡不易愈合，还易发生溃疡穿孔［7］。有研究报道每日吸烟15支以上的PU患者发生溃疡穿孔的概率是不吸烟PU患者的3倍［8］。研究表明，对于PU患者，吸烟与Hp感染之间无必然联系，吸烟不会直接导致消化道黏膜损伤，也不是抑制消化道黏膜修复的独立因素，但吸烟可与其他致溃疡因素协同作用［9］。有研究报道乙醇的摄入可以降低PU的发生率，但随即被许多学者否定。Smith等［4］研究认为，少量摄入乙醇可以减少Hp的繁殖，但大量摄入则会导致PU，如每日摄入乙醇总量＞40 g，PU出血的发病率将高于非饮酒者。也有研究表明，大量饮酒不是一个独立的导致PU的因素，而是能够促发PU的因素之一［9］。

PU的发病机制较复杂。Hp阴性PU的发生除与高胃酸分泌及NSAID等因素有关外，还与基础疾病致黏膜防御机制受损、病原体感染、药物、吸烟、心理因素、应激、饮食习惯等因素有关［10］。Charpignon等［11］的研究发现，PU患者中有约20%为特发性溃疡，其发生可能与胃酸分泌峰值和基础泌酸量增加有关，或存在胃肠运动异常使得酸性胃内容物进入十二指肠的速度增加，导致十二指肠溃疡。遗传因素在PU发病中亦起了一定的作用，主要表现为对Hp的易感性［12］。血型似乎对PU发病起了一定的作用，O型血人群患PU的概率更高，但也有研究证明不同血型对PU的发生并无影响［12］。

2 Hp阴性PU的流行病学

以往由于Hp阴性PU所占比例很小，故一直未能引起足够重视。近年来随着Hp阴性PU所占比例增加，很多地区开展了针对不同年代Hp感染状况的纵向研究。香港地区的Hp阴性PU发病率由1997年至1998年的4.2%升至了2000年的18.8%［13］。但Hp感染仍是PU的重要病因之一，这与多项研究结果是一致的［14-15］。

由于各个国家和地区的Hp感染率和根治率有所不同，所以各地报道的Hp阴性PU的发生率也有所不同。欧洲部分地区的调查结果显示Hp阴性特发性溃疡的发生率仍较低，在欧洲南部，PU与Hp感染仍密切相关，仅有1.6%十二指肠溃疡和4.1%胃溃疡的发生与Hp或NSAID无关［16］。美国和澳大利亚的Hp阴性PU发病率远远高于亚洲和欧洲［17］。由于亚洲人群的Hp感染率总体偏高，因此Hp阴性PU的发病率较低。Hu等［18］报道中国南部地区Hp阴性胃溃疡和十二指肠溃疡分别仅占同类溃疡的10%和13%。

3 Hp阴性PU的诊断

Hp阴性PU的诊断包括［19］：（1）除外Hp感染假阴性PU。即使在出血期间采用快速尿素酶实验和组织学方法联合检测为Hp阴性，1个月后的尿素呼气实验检测也有可能为Hp阳性，因此1个月后复查Hp是非常必要的。（2）明确是否服用过NSAID及其他容易诱发PU的药物。病史采集时要详细询问患者近期是否服用过NSAID等对消化道黏膜有损伤的药物。NSAID诱发的PU常为无痛性，首发症状多为严重的上消化道出血而并无明显消化道症状。有研究表明，NSAID也是引起Hp阴性PU的重要因素［4］。

4 HP阴性PU的临床特征

一些研究表明，Hp阴性PU与Hp阳性PU在临床特征上存在较大差异［14-15］。现将Hp阴性PU的临床特征阐述如下。

4.1 高龄

Seinela等［20］分析PU患者的临床特点，发现年龄＞80岁的PU患者中大部分为Hp阴性。陈翀等［15］的研究显示，Hp阴性PU的发病年龄明显大于Hp阳性PU患者（P＝0.000）。高龄患者的Hp阴性PU发病率高可能与以下原因有关：高龄患者的消化道黏膜防御机制减弱；高龄患者的消化道黏膜血流减少，不利于消化道黏膜的碳酸氢盐转运、胃酸中和及消化道表皮细胞对营养物质的吸收。因此即使Hp不存在的情况下，仍然容易发生PU。

4.2 病史较短

陈翀等［15］的研究将151例PU患者按是否感染Hp分为Hp阳性组及Hp阴性组，以6个月为分界划分病史长短，结果显示Hp阴性组的短病史比例（95.00%）明显高于Hp阳性组（57.66%），差异有统计学意义（P＝0.000）。

4.3 PU多发且直径较大

Chu等［21］的研究表明，Hp阴性PU和Hp阳性PU在临床特征上存在较大差异，前者常多发且较后者直径大。但刁萍萍等［14］及陈翀等［15］的研究表明，上述PU特点的差异无统计学意义。对于Hp阴性PU的特征尚需临床进一步研究。

4.4 易出血且再出血发生率高

上消化道出血是PU最常见的并发症，尽管近年来随着新的治疗手段如内镜下止血技术的发展，对PU出血的近期疗效已取得令人满意的效果。对Hp阴性PU与出血关系的探讨方面，近年有许多研究表明，Hp阴性溃疡更容易并发消化道出血［14-15，19，21］。Rebecca 等［22］的 研 究 表 明，Hp阴 性PU出血患者的住院时间比Hp阳性PU患者长［（11.4±21.7）d比（6±8.5）d，P＜0.001］，且前者30 d内再出血的发生率较后者高（11%比5%，P＝0.009）。

5 Hp阴性PU的治疗

有研究发现，Hp阴性PU患者有较严重的溃疡病变、较长时间的抗酸治疗史和较高的死亡率［1］。与Hp阳性PU患者相比，Hp阴性PU患者有较差的临床过程及预后［2，22］。PU治疗的目的在于缓解症状、促进PU愈合、预防复发及防止并发症。

5.1 一般治疗

一般治疗包括：饮食宜规律、定时、适量、易消化，避免摄入过硬、过冷、过酸、粗糙的食物和酒类及含咖啡因的饮料，改变睡前进食的习惯；避免精神紧张；尽量少用或不用对胃有刺激的药物如NSAID、肾上腺皮质激素等；如发生应激性溃疡应积极治疗原发疾病。

5.2 药物治疗

5.2.1 抑酸药物 根据无酸无PU的观点予以抑酸治疗。有效抑制胃酸分泌，使胃内pH值≥4，每日维持18～20 h，几乎所有十二指肠溃疡可在4周内愈合；有效抑制胃酸分泌还可以明显减少胃酸引起的胃黏膜损伤，促进PU愈合［23］。抑酸治疗的目标是保持pH值＞4并延长pH值＞4的持续时间；常用抑制胃酸的药物有H2受体抑制剂和质子泵抑制剂（PPI）。李小艺等［24］采用奥美拉唑治疗80例Hp阴性PU患者，取得了较好的疗效。Rebecca等［22］认为，Hp阴性PU需要有更强的PPI治疗。

5.2.2 胃黏膜保护剂 常用药物有硫糖铝及枸橼酸铋剂，其作用机制为黏附覆盖在PU表面，阻止胃酸和胃蛋白酶侵蚀、促进内源性前列腺素合成和刺激表皮生长因子（EGF）分泌等。

5.3.3 中医中药治疗 研究表明，中药如丹参、当归、木香、香附等可以增加胃肠黏膜的血液灌注、改善微循环障碍，加用党参、黄芪可协同增强机体免疫力、促进上皮细胞再生、加强PU修复和防止复发［25］。

5.3 治疗的注意点

由于Hp阴性PU的发病因素较多且无法明确，故其治疗时间较长、疗效较差。治疗前需考虑以下因素［26］：（1）排除Hp检测假阴性可能；（2）确定是否使用了NSAID；（3）胃液检测排除高胃酸分泌性疾病；（4）病理和其他病原学检查排除少见疾病。对于疗效不佳的患者，需反复作病理检查以排除恶性疾病。抑酸药仍是治疗Hp阴性PU的主要治疗方法，但效果有限，推荐大剂量、长时间服用PPI，同时尽量去除导致PU发生的其他因素并长期随访，保证患者的依从性。

6 结语

由于广泛开展Hp根除治疗，故Hp阴性PU患者增多了。Hp阴性PU具有特殊的病因和临床特征，而且其临床过程、疗效及预后均较差。因此在重视Hp阳性PU的同时，对Hp阴性PU也要有足够的重视，对患者进行生活习惯和用药指导，注意随访并择期复查胃镜，以便更好地诊治疾病，减少并发症。

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