肠道菌群与相关代谢性及消化系统疾病的关系

陆颖影 胡国勇 王兴鹏

1 肠道菌群的组成

人体肠道内生活着大量微生物，称为肠道菌群，它是一个复杂的微生态系统，在机体出生时便开始形成，在随后的几天内逐步完善。肠道菌群主要由9个门的细菌和一种古菌组成［1］，其中厚壁菌门和拟杆菌门占绝大多数（＞98%）［2］。菌群在肠道的分布类型和浓度变化差异很大，近端小肠细菌浓度在103CFU／mL～104CFU／mL之间，回肠末端细菌浓度在105CFU／mL～109CFU／mL之间，结肠细菌浓度在1011CFU／mL～1012CFU／mL之间。肠道菌群在特定的个体中分布是非常稳定的，正常成年人肠道内的微生物总质量为1～2 kg，包含500～1 000个不同的种类，其细胞总量几乎是人体自身细胞的10倍，编码的基因数量至少是人体自身基因的100倍［2－3］。肠道菌群的基因组信息被称为肠道元基因组，与人的基因组一起，通过与环境的相互作用，影响着人的生理代谢。因此，肠道菌群可以看成是人体的一个细菌器官。

2 肠道菌群的功能

2.1 代谢和营养功能

结肠微生物群的主要代谢功能是对食物残渣以及肠道上皮细胞分泌的黏液进行发酵分解。在结肠中，碳水化合物的发酵是主要的能量来源，蛋白质和肽在菌群作用下进行无氧代谢，产物是短链脂肪酸，但同时也产生一系列的潜在毒性物质，如氨、胺、苯酚、巯基化合物以及吲哚。代谢产生的短链脂肪酸可以营养肠上皮细胞，丁酸盐是结肠上皮细胞的主要能量来源。另外，肠道细菌还参与了机体维生素的合成，并可促进各种离子如钙、镁、铁离子的吸收。

2.2 免疫和屏障功能

肠道菌群、肠上皮以及肠道相关淋巴组织之间形式多样的相互作用，促进了机体免疫记忆的形成。对于成年机体，肠道菌群与宿主的相互作用可经常性调节免疫机能。另外，肠道菌群主要通过营养竞争、肠道上皮细胞黏附位点竞争以及产生抗菌物质等机制发挥屏障功能，抵御外来菌定殖于肠道。

3 肠道菌群和疾病

目前认为，肠道菌群结构的改变和失衡与多种疾病（包括肝病、肠道疾病、糖尿病和肥胖）有密切的关系。

3.1 肠道菌群与肝病

肠道的血流经门静脉系统回流入肝，肝脏通过胆汁分泌和肠肝循环影响肠道功能，它们之间的病理生理联系称之为“肠－肝轴”。研究表明，肠道菌群的改变在肝脏疾病的发生和进展中扮演了重要的角色，而应用肠道微生态制剂能改善肝脏病变，目前在临床上已被广泛用于肝病的治疗［4］。慢性病毒性肝炎患者存在内毒素血症和肝小叶坏死，肝细胞再生和储脂细胞分化有直接联系［5］。目前，非酒精性脂肪性肝病（NFALD）已经成为发病最多、增长最快的慢性肝脏疾病之一，大量研究表明，肠道菌群在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生中起重要作用［6］。细菌过度生长和肠道通透性改变是解释内毒素血症和炎性反应始动的主要机制，Wigg等［7］揭示了细菌过度生长和NASH之间的关系，而Far hadi等［8］通过动物模型揭示了肠道通透性的改变，酒精性脂肪肝也与肠源性内毒素血症相关，其机制可能是乙醇摄入肠道，引起肠黏膜损伤，肠道菌群紊乱，产生内毒素致肠上皮细胞通透性增加，从而发生细菌移位及内毒素血症［9］。而在肝硬化患者中，存在肠道菌群的明显失调，Wu等［10］研究表明肝硬化患者肠道肠杆菌属明显增加，双歧杆菌及乳酸杆菌属明显减少，提示肠道细菌移位发生机会感染增加。原发性肝细胞癌（HCC）的发生也与肠道菌群失调有关，Dapito等［11］指出慢性损伤性肝脏的肿瘤形成依赖于肠道菌群和肝细胞中Toll样受体4（TLR4）被激活，肠道菌群和TLR4并不是HCC发生的始动因素，但由于长期的慢性肝脏损伤、炎性反应和纤维化，促进了HCC的发生，包括调节其快速增殖、促使肝细胞有丝分裂表皮素表达和抑制细胞的凋亡。

3.2 肠道菌群与糖尿病

糖尿病是一种以患者血糖水平升高为特征的代谢性疾病，以往的研究表明，其可能是由于遗传和环境因素共同作用所引起的。1型糖尿病的机制尚未阐明，越来越多的研究表明肠道菌群作为环境因素参与1型糖尿病的发病，肠道共生菌群是1型糖尿病的保护性因素。Calcinaro等［12］发现给非肥胖糖尿病小鼠食用益生素可改善肠道菌群平衡，减少1型糖尿病的发生。也有研究表明，肠道中一些菌类是1型糖尿病的致病性因素。Mulder［13］研究发现，肠道中含谷氨酸脱羧酶（GAD）的菌可导致1型糖尿病，因为该菌分泌出的GAD会触发肠源淋巴细胞破坏胰岛细胞，目前研究表明，肠道菌群参与1型糖尿病的发病机制可能主要与肠道通透性及免疫功能改变有关。2型糖尿病患者体内也存在肠道菌群的失衡，有研究提示2型糖尿病患者肠道厚壁菌门数量显著减少，且肠道菌群失调的比例与血糖水平呈正相关，但与体质量指数无关［14］。Qin等［15］研究发现，2型糖尿病患者有高达52 484个细菌基因与正常人不同，其丁酸盐产生菌少，条件致病菌增多，提示肠道菌群的改变可能成为鉴别2型糖尿病患者的标志。

3.3 肠道菌群与肥胖

肥胖已成为越来越严重的社会公共问题，甚至有学者提议应承认肥胖是一种疾病。肥胖可使人罹患各种代谢性疾病和特定肿瘤的风险大大增加，因此将其作为一种疾病，提高公众对肥胖症的认识，增强学者对肥胖相关发病和治疗策略的研究是非常重要的。越来越多的证据表明肠道菌群可能是肥胖的关键因素之一，肠道菌群在宿主的能量代谢调控上有着不可忽视的作用。有研究发现菌群可以直接调节宿主脂肪存储组织的基因表达活性，增加宿主脂肪的积累［16］，并且肠道菌群能够调控禁食诱导脂肪因子（FIAF）的表达。FIAF能抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，是菌群诱导的脂肪存储增加的重要中介因子。以上研究表明，肠道菌群作为一种环境因素，参与宿主脂肪存储的调控，是肥胖发生的重要原因之一。另外，有许多研究发现肥胖人群存在肠道菌群失衡，肥胖者拟杆菌门／厚壁菌门的比例较体质量正常者明显降低［17］，Tur nbaugh等［18］的研究也指出肥胖个体肠道拟杆菌减少。目前肠道菌群引起肥胖的机制的主流观点是代谢性内毒素血症学说，Hotamisligil［19］发现，G－杆菌产生的脂多糖（LPS）是高脂饮食诱发机体出现肥胖症的前提条件，产生的LPS通过与免疫细胞表面的复合受体CD4／TLR4结合，触发促炎细胞因子释放，引起炎性反应，发生代谢紊乱，从而诱发肥胖和糖尿病等疾病。Cani等［20］通过选择性增加双歧杆菌，增强血管屏障，阻止内毒素进入血液，降低全身慢性炎性反应，达到预防和治疗肥胖和糖尿病的目的。

3.4 肠道菌群与肠道疾病

3.4.1 肠道菌群与肠易激综合征 肠易激综合征（IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征而无器质性病变的功能性肠病，人群发病率在5%～25%，其病理生理机制尚未完全阐明。有研究发现3%～36%的肠道感染会导致持续的IBS症状，提示肠道菌群可能在IBS发病中起着重要作用［21］，肠道菌群可能通过影响胃肠动力、内脏敏感性、低级别炎性反应和脑－肠轴等方面参与IBS发病。大量研究已经证实了IBS人群的肠道菌群不同于正常人群［22－23］，但迄今为止，对IBS患者肠道菌研究的结论并不一致，甚至有部分是矛盾的，这可能是由于标本收集和分子检测方法的不同，或者是IBS定义的不同所致［24］。大多数研究发现，IBS患者肠道厚壁菌增加，拟杆菌减少，但目前还不能确定到底是肠道菌群的改变导致了IBS的发生还是继发于IBS，可以预期在不远的将来，以肠道菌群为靶点的治疗可能成为IBS患者的另一种选择。

3.4.2 肠道菌群与炎症性肠病 炎症性肠病（IBD）是一类病因和发病机制尚不完全清楚的肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。肠道菌群与IBD发生发展密切相关，虽然尚未发现与IBD相关的某种特异性细菌，但IBD患者的粪便菌和黏膜菌与健康人群相比存在差异。Fyderek等［25］研究显示，IBD组的黏膜相关细菌总数高于正常对照组，链球菌属在CD患者的炎性黏膜区域占主导地位，而UC患者中乳酸杆菌属占主导地位。有研究显示，CD患者的普拉梭菌数量下降［26］，所分泌的产物在体外具有免疫调节活性，服用该菌群或其上清液，可以减轻实验性小鼠结肠炎性反应的严重程度［27］。Ver ma等［28］发现 UC患者中拟杆菌和瘤胃球菌明显下降，而柔嫩梭菌却急剧上升。肠道菌群参与IBD发病的机制包括肠道菌群的失衡、致病菌增加、毒素损伤肠上皮，诱发免疫功能的异常，使免疫耐受失衡等；肠道细菌还可通过诱发上皮内质网应激，导致肠黏膜屏障的损伤、肠道通透性增加。补充益生菌显示出对IBD患者积极有益的作用，能有效缓解症状，延缓病情进展［29］。

3.4.3 肠道菌群与肠道肿瘤 结直肠癌是消化道常见肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，致病的危险因素包括饮食、遗传和生活方式等方面，肠道菌群的改变与结直肠癌的发生发展密切相关。大量研究发现结直肠癌患者相对于正常健康人群，其肠道菌群存在失衡，甚至有报道指出肠道菌群的改变可直接导致肿瘤的发生，但目前尚不能明确是哪一种菌群在肿瘤发生中起主要作用［30－32］。肠道菌群诱导结直肠肿瘤发生有两个模型学说，Sears等［33］提出的“Alpha－bugs”模型认为某些肠道固有细菌通过直接或间接方式影响肠上皮细胞，使其发生基因突变，这些肠道固有菌被定义为“Alpha－bugs”，其直接作用包括分泌毒素蛋白起促癌作用等，间接作用包括改变结肠菌群使其更易引起黏膜免疫反应和结肠上皮细胞的变化，当上皮细胞基因突变累积到一定程度时诱发结直肠癌。另一种是 Tjalsma等［34］提出的“driver－passenger”模型，认为在结直肠癌发生后，原发致病菌（被定义为“drivers”）会被一些更适宜在肠道肿瘤微环境中生存的机会性致病菌所替代，这些替代者被定义为“passengers”，如梭杆菌等，“passengers”既对肿瘤的进展有促进作用，也具有保护肠道内环境的益生菌效应。肠道菌群引起结肠癌的可能机制归纳如下：（1）前致癌物经胃肠道等途径被吸收后由肝脏分泌入肠腔，在肠道菌群的作用下释放出活性成分；（2）食物中或随食物摄入的致癌前物和复合致癌物经肠道的菌群作用释放出活性成分；（3）肠道菌群产生的某些代谢产物的致癌变作用。由于肠道菌群与结肠癌密切相关，许多研究探讨了益生菌在预防结肠癌中的作用［35］，但目前尚未达成共识。

4 问题和展望

人体的微生态系统可以看成是第13个生理系统，是人体生理学中不可缺少具有重要生理功能的生理系统，人类的多种疾病与此系统的平衡紊乱有关，因此对于肠道微生态的研究越来越受到重视。随着分子生物学技术的不断发展，使人们对肠道菌群的认识有了质的飞跃，但是肠道微生态参与机体代谢的确切机制尚未阐明，其在相关疾病发生发展中相互作用的机制仍未明确，有待进一步深入的研究，从而为探索以肠道菌群为靶点预防和治疗相关疾病提供强有力的理论基础。

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