白细胞分离法治疗溃疡性结肠炎的研究进展

夏秋月 吴万春

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性结肠炎性疾病，病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层。临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便，严重影响了患者的生活质量。传统的治疗药物包括氨基水杨酸类、皮质类固醇类、免疫抑制剂和生物制剂等，但仍有20%～30%的患者为难治性UC，部分患者需外科手术治疗，因此，UC的治疗仍在不断研究探索中。虽然UC的发病机制尚不明确，但有研究发现，活动期的UC患者常常伴有肠黏膜大量粒细胞和单核巨噬细胞浸润，释放出活性物质导致黏膜组织损伤［1－2］。选择性白细胞分离法（LCAP）通过选择性吸附炎性细胞，进而减轻肠道炎性反应，从而成为治疗UC的有效方法之一。

1 LCAP的历史

LCAP最早出现在日本，随后逐步在欧美国家被推广应用，并取得了一定疗效［3］。激素虽然对治疗UC有一定的疗效，但长期使用激素会导致严重的不良反应。1997年，Ayabe等［4］对14例激素治疗无效的UC患者使用LCAP治疗4周后，其中13例获得临床缓解，平均缓解期达8个月，同时研究发现LCAP可降低白细胞黏附分子（L－选择素等）的表达，减轻组织损伤。之后相关的研究结果被陆续报道，日本卫生福利部于2000年4月将LCAP纳入日本UC治疗指南。

2 LCAP治疗UC的机制

LCAP是一个体外的白细胞吸附装置，主要有两种：（1）Cellsor ba 在日本被广泛使用，是一种非选择性滤过型白细胞分离装置，其过滤柱由亲水性高分子微纤维无纺布制备，主要去除白细胞和部分血小板。基本疗程为每周1次，连续5周，此后每月1次维持治疗。（2）Adacolu mn 是一种高选择性白细胞吸附分离装置，以双乙酸盐纤维素细珠（G－1）作为吸附载体，选择性吸附致炎的粒细胞和单核巨噬细胞［5］，从而减轻炎性细胞对肠道黏膜的异常免疫应答，以达到保护肠黏膜组织的目的［6］。基本疗程是每周1次，连续5周。目前大部分的临床试验使用的是Adacol u mn装置，其治疗UC可能的作用机制如下。

2.1 抑制炎性反应

2.1.1 减少炎性白细胞的数量 研究发现，活动期UC患者体内活化粒细胞、单核巨噬细胞数量明显增加。浸润的白细胞释放大量炎性介质如前列腺素、白三烯、降解蛋白酶、氧自由基等，可引起广泛的黏膜损伤［7］。Raml ow 等［8］纳入10例 UC患者，经LCAP治疗后，外周血中血小板、单核细胞和中性粒细胞数量明显下降。Hanai等［9］将UC患者与健康人群相比较，发现UC患者外周血中性粒细胞产生更多的活性氧成分，并在使用LCAP治疗后中性粒细胞数量有所下降。

2.1.2 抑制白细胞浸润 Kashiwagi等［10］发现LCAP能显著抑制淋巴细胞和中性粒细胞产生的前炎性因子（如肿瘤坏死因子、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8等），通过下调L－选择素的表达，降低白细胞与内皮细胞的黏附作用，来达到抑制白细胞迁移和浸润的目的。

2.1.3 影响相关细胞因子 炎性细胞产生的内皮素－1（ET－1）是一种血管收缩剂，血管的高度收缩可引起肠道缺血，进而加重组织损伤。Nakamura等［11］对20例UC患者和20位健康志愿者进行研究，发现UC患者体内的ET－1水平高于健康者，并且在UC患者体内检测到肿瘤坏死因子；经LCAP治疗后，ET－1和肿瘤坏死因子水平均有所下降。

2.2 重建黏膜免疫耐受

遗传易感性宿主对正常肠道菌群失去免疫耐受而产生异常免疫应答是UC的可能病因之一。树突状细胞（DC）在调节肠黏膜免疫应答与免疫耐受中发挥着重要作用［12］。研究发现LCAP可以降低UC患者体内DC的数量，使其恢复到正常状态，进而重建肠黏膜免疫耐受，但其中的具体机制尚未明确［13］。

3 LCAP治疗UC的进展

3.1 用于UC的一线治疗

目前关于LCAP作为UC的一线治疗控制疾病活动的研究甚少，这可能是由于其价格昂贵，从而限制了应用。Tanaka等［14］的研究纳入26例未使用过激素和19例激素依赖的UC患者，进行11次连续的LCAP治疗，每周1次，每次1 h，治疗结束后发现，肠黏膜浸润的白细胞显著下降，73.3%的患者得到临床缓解，平均缓解维持期为7.8个月，分别有84.6%和57.9%的患者获得临床应答，表明LCAP作为一线治疗可能比二线治疗的效果更佳。Suzuki等［15］对20例从未使用过激素的UC患者进行研究，经过LCAP治疗后，85%的患者得到缓解，临床活动指数从8.6降至3，表明早期使用LCAP有较好的疗效，并可减少UC患者的激素用量。Fukunaga等［6］也赞同这一观点，认为早期应用LCAP更有效。

3.2 用于难治性UC的治疗

LCAP用于难治性UC治疗的总疗程、频率、持续时间尚无统一标准。一项多中心对照试验纳入105例UC患者，LCAP治疗每周1次，每次1 h，共持续5周，试验组53例使用LCAP联合激素治疗，对照组52例使用激素治疗，结果显示试验组缓解率和应答率明显高于对照组，不良反应少于对照组，并且 LCAP可以减少激素的使用量［16］。随后Hanai等［17］也证实了这一观点，试验纳入69例激素依赖型、中重度的UC患者，随机分为两组，平均激素剂量为12 mg／d。试验组给予LCAP治疗，对照组增加激素剂量至30 mg／d。12周后，试验组和对照组的缓解率分别为83%和65%，试验组使用激素累积剂量明显低于对照组。Schultheiβ等［18］对高频率LCAP法治疗UC的有效性和安全性进行了研究，试验纳入10例难治性UC患者，进行每周2次、每次持续1 h、共5周10个疗程的加强疗法，结果显示短期的应答率为70%，并且能有效减少激素或免疫抑制剂的使用剂量，还能延缓需要手术治疗的时间。Yokoyama等［19］进行了大规模、前瞻性的研究，纳入日本116家医院2010年5月至2012年12月收治的847例UC患者，比较了传统药物以及加强的LCAP的疗效和安全性，认为对于活动期的UC，LCAP与传统药物治疗相比较，起效更快、疗效更好。

3.3 LCAP疗效的争议

目前关于LCAP治疗效果的争议依然存在，有部分研究表明LCAP并没有取得理想的效果。如Sands等［20］进行了一项随机双盲对照试验，试验组采用LCAP治疗，对照组采用安慰剂治疗，结果发现试验组与对照组的缓解率分别为17%和11%，临床应答率分别为44%和39%，两组内镜下改变的差异无统计学意义，认为LCAP治疗UC的疗效有待进一步研究。Jo等［21］的研究纳入了1998年至2002年间35例中重度UC患者，分为使用激素联合LCAP试验组和仅使用激素的对照组，经4周治疗后，试验组的激素使用量及临床活动指数高于对照组，认为LCAP似乎没有起到有益的作用。

3.4 关于长期预后的评估

Pre mchand等［22］报道了1例难治性 UC，经过LCAP治疗后获得完全缓解，后期联合免疫抑制剂维持缓解长达1年。Takayama等［23］对90例经过LCAP治疗的UC患者进行为期3年的随访，对手术率、再次入院率和激素的使用量进行评估，认为LCAP有很好的长期疗效，并且对于复发的患者再次使用该方法治疗仍有很好的疗效。Yama moto等［24］的研究纳入40例初发的UC患者，分为LCAP治疗组20例和激素治疗组20例，进行5年的随访，发现LCAP组仅有1例最终激素依赖，而激素组有7例，表明在长期的临床观察中，LCAP可以减少产生激素依赖的概率。

尽管目前大部分研究表明LCAP治疗UC有效，但多为个案报道或小规模临床试验，尚缺乏大规模、多中心的研究数据，今后仍需要更多设计严谨、大样本的临床研究来评估和指导LCAP的临床应用。

4 LCAP治疗UC的安全性

目前尚未发现LCAP有严重的不良反应［5］，研究显示仅有5%～27%的患者出现不良反应，其不良反应主要包括头晕、恶心、头痛、面红和发热［16］，这些症状一般容易得到控制。Ya ma moto等［25］的一项临床研究表明，经LCAP治疗后仅有少量患者出现头疼、轻微的腹痛和发热等不良反应，有1例出现肝功能不全，但治疗上无需特殊处理，仅需更换抗凝剂。Sands等［20］对使用LCAP和激素治疗的临床对照试验进行总结，认为LCAP有较高的安全性和依从性。Yoshino等［26］归纳了9项LCAP与激素的随机对照试验，发现前者的不良反应显著低于后者。

5 LCAP治疗UC的适应证

早期LCAP多用于治疗中重度，激素依赖、抵抗、无效或不良反应严重的UC患者，随着人们对LCAP认识的逐渐深入，它的适应证也逐渐扩展。Suzuki等［27］对28例UC患者应用LCAP治疗，临床缓解率为71.4%，其中初发型患者均获得缓解，认为LCAP对初发型UC患者效果较好。Hibi等［28］对656例病情轻重程度不等的UC患者应用LCAP治疗，结果表明症状较轻者应用LCAP治疗的缓解率可能更高。Tanaka等［14］比较了LCAP对于未用激素以及激素依赖患者的治疗效果，发现未用激素组较激素依赖组的临床应答率更高。

6 结语

近年来LCAP在UC的治疗中展现了良好的应用前景，特别是对于难治性UC患者的治疗，起效较快，安全性高，患者治疗的依从性较好，但同时也存在治疗费用昂贵等问题，尚未在中国大规模使用。随着相关研究的继续深入，更多临床研究的开展将为LCAP治疗UC提供更多的循证医学证据。

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