代谢综合征组分与结直肠癌发病关系的研究进展

高晓云 马天乐 江石湖

代谢综合征（MS）是以糖尿病或糖耐量异常、高血压、血脂异常（主要表现为高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症）、肥胖为主要表现，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础，多种代谢性疾病综合出现的一组临床症候群［1］。结直肠癌（CRC）是消化道常见的恶性肿瘤之一。据统计2014年全球新发CRC病例数近137万，居恶性肿瘤发病率的第三位［2］。中国肿瘤登记资料显示，2009年全国CRC发病例数占恶性肿瘤的10.30%，发病率位居第三；死亡例数占恶性肿瘤死亡的7.88%，病死率位居第五，男性发病率和病死率均高于女性［3-4］。目前一般认为CRC是由环境、饮食、生活方式与遗传因素协同作用的结果。世界卫生组织（WHO）明确指出，高脂饮食、摄入过多动物蛋白（特别是红肉）是CRC致病的主要危险因素。随着社会经济的发展以及生活水平的提高，人们在饮食结构及生活方式上有所改变，过多摄入高脂高蛋白饮食导致MS及CRC的发病率逐年升高。近期多项流行病学研究显示，MS与多种恶性肿瘤相关，如CRC、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、肝细胞癌、胃癌和肺癌等。MS的相关组分如肥胖、血脂异常、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等均是CRC发病的独立危险因素［5-7］。近年来各项研究显示，MS对CRC的发病有着不容忽视的影响。本文就MS相关组分与CRC发病之间的研究进展作一综述。

1 影响MS与CRC发病的共同机制

MS与CRC发病相关的共同机制可能是某些内分泌激素异常，如胰岛素抵抗（IR）、瘦素等［8］。IR是MS的病理生理基础，是其核心表现。IR是指胰岛素作用的靶器官组织对胰岛素生物学效应的反应性降低或丧失，而人体为保持正常代谢状态，常代偿性增加胰岛素分泌，因此IR多伴有高胰岛素血症。胰岛素具有促进肿瘤生长的作用，超过生理剂量的胰岛素作为一种促进生长的因素，可以促进细胞增殖和突变，尤其对有缺陷的腺体和细胞，其促进增殖的作用可导致恶变。胰岛素水平升高可引起胰岛素样生长因子（IGF）活性增强，体内IGF-Ⅰ过多表达可刺激肿瘤形成，包括盲肠癌、CRC、前列腺癌及乳腺癌［9-10］。体内外研究显示，IGF-Ⅰ在肿瘤发展过程中具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用［11-14］。IGF-Ⅰ与其受体（IGF-ⅠR）结合，活化酪氨酸激酶受体，通过PI3K／Akt途径及MAKP／Ras途径这两条级联反应信号通路参与细胞增殖及分化，从而发挥致癌作用［15］。IGF-ⅠR在正常的非转化结肠黏膜和CRC患者的结肠黏膜上均有表达，敲除或使IGF-ⅠR表达沉默可以抑制细胞增殖并增强人类CRC细胞对化学治疗的敏感性［16］。一项meta分析研究了IGF-Ⅰ与CRC的患病风险（RR＝1.07），可见IFG-Ⅰ是CRC发病的危险因素［17］。瘦素是一种由脂肪细胞合成及分泌的蛋白质类激素，是肥胖基因的一种产物，被认为是肿瘤发生发展的一个关键的中介因素。离体实验结果显示，瘦素对不同的肿瘤细胞系可以作为一种促有丝分裂、抗凋亡和致使肿瘤生成的因子［18］。有研究发现，在人类结肠癌细胞HT-29中，瘦素具有促进细胞增殖并抑制细胞凋亡的作用［19］。瘦素可以通过PI3K／Akt／mTOR信号转导途径来促进结肠癌细胞 HCT116的增殖，并抑制其凋亡［20］。Stattin等［21］的大样本对照研究检测了235例结肠癌患者、143例直肠癌患者及378名对照者的血清瘦素水平，发现瘦素水平升高可使CRC的发病率升高3倍。有研究指出，瘦素可以作为CRC的促生长因素［22］。总之，虽然流行病学研究结果并不完全一致，但是仍可以确定，高水平的血清瘦素与CRC的发病是有关联的。此外，实验数据显示瘦素对肿瘤生长的影响大于其对肿瘤起源的影响［23］。

2 MS组分与CRC发病的关系

大量研究发现，CRC的发生发展与MS的多个环节密切相关，包括肥胖和糖尿病等。而目前有关血脂异常及高血压与CRC发病之间关系的国内外文献甚少，有待进一步深入研究。

2.1 肥胖与CRC

超重和肥胖是导致各类疾病死亡的第五位主要危险因素，每年全球因此而死亡的成年人至少约280万［23］。相较于皮下脂肪，内脏脂肪或腹型肥胖与肿瘤的发生关系更密切。WHO关于人群超重的定义是体质量指数（BMI）≥25，肥胖者BMI≥30。此外，有研究显示BMI与CRC之间有剂量反应关系，BMI每增加2则CRC发病的风险就增加7%，腰围每增加2 cm则CRC的患病风险就增加4%［24］。一些回顾性研究显示，肥胖人群相较于正常体型人群，罹患CRC的风险会增加7%～60%［25-28］。Moghaddam等［24］研 究 显 示，肥 胖 与CRC是有直接关联的，是其独立危险因素；与正常体重者（BMI＜25）相比较，肥胖者（BMI≥30）罹患CRC的风险（RR＝1.19，95%CI：1.11～1.29）高于正常体重者；中心性肥胖水平最高者的患病风险（RR＝1.45，95%CI：1.31～1.61）高于最低者；可见，超重或肥胖程度与CRC患病风险呈正相关；该研究还指出，不同性别肥胖者的CRC患病风险有差异，肥胖男性患CRC的风险要比肥胖女性高30%。另一些研究也发现，肥胖男性的CRC发病率高于肥胖女性：肥胖男性患结肠癌、直肠癌、CRC的RR均较正常体型者高（1.71比1.24，1.75比1.09，1.95比1.37）；而肥胖女性患结肠癌、CRC的RR分别为1.12、1.15［24，27，29-30］。肥胖女性较肥胖男性更少罹患CRC的可能原因是由于雌激素的保护作用［31］。肥胖引起CRC的机制目前尚不明确，推测肥胖是长期饮食摄取与体育锻炼不均衡所积累效应的替代指标［24］。饮食组成对肥胖与CRC的发生有一定的影响［32］。一项包括15组队列研究的meta分析显示，摄取红肉及加工过的肉制品可使CRC发病率升高21%～28%［33］。同样，一项大型前瞻性调查显示，存在剂量反应关系的证据下（P＝0.03），大量摄入红肉或加工过的肉制品（＞160 g／d与＜20 g／d相比）使CRC的发病率升高35%。严格限制热量摄入对一些特定部位的肿瘤（包括结肠癌）有着防护作用。由此可见，肥胖对于CRC发病的影响不容忽视。体育锻炼可以明显降低CRC的患病风险（OR＝0.76），锻炼是CRC的一个保护因素［34］。因此，限制热量的摄入、减少红肉及肉制品的摄取和增加纤维素类的摄入、多进行体育锻炼，对肥胖体型的改善和降低CRC的患病风险都是有益的。此外，对于既往有减肥外科手术史的患者，目前有关其术后CRC发病率及死亡率的评价研究较少。一些研究显示，经减肥外科手术治疗并成功减重的患者，因癌症导致的死亡率降低了39%～60%［35-36］，但对于降低CRC的发病率却无统计学意义［37-38］。

2.2 糖尿病与CRC

以往研究表明，CRC的发病与遗传因素，食物中脂肪、肉类及纤维素以及体力活动等关系密切，是多种因素协同作用的结果。但近年来CRC的流行病学研究发现，其发病还与糖尿病密切相关［6］。多项研究显示，糖尿病患者的CRC患病风险明显增加［39-42］。曾春平等［43］对486例 CRC患者和533名对照者进行病例对照研究，结果显示糖尿病患者罹患CRC的风险是非糖尿病患者的1.886倍，提示糖尿病是CRC发生的独立危险因素；该研究还发现，有糖尿病家族史亦可增加CRC的患病风险，糖尿病家族史与CRC的发生呈正相关。而胡水清等［44］和Sandhu等［45］的研究显示，CRC家族史也可使糖尿病患者的CRC患病率升高。目前关于糖尿病病程长短与CRC发病关系的看法较不一致：La Vecchia等［46］选取1 225例CRC患者和454例非肿瘤患者进行病例对照研究，发现病程10年以上的糖尿病患者患CRC的风险显著高于病史10年以内者；Hu等［47］的研究发现，糖尿病病程在11～15年者患CRC的危险性明显增加，但对病史15年以上者，则两者无明显相关性；而曾春平等［43］的研究结果显示，糖尿病病程在5年以内者的CRC发生风险并未显著增加，病程在5年至20年者的风险显著上升，但20年以上者发生CRC的风险反而下降，与非糖尿病者之间差异无统计学意义，这可能与随着糖尿病的长期进展，血胰岛素过少，无法发挥其促有丝分裂和分子水平突变有关［48］。因此，有关糖尿病病程长短与CRC发病之间的关系值得进一步研究。糖尿病增加CRC风险的机制目前尚未明确，一般认为可能主要与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高血糖有关［43］。葡萄糖是肿瘤细胞唯一的能量来源，长期高血糖状态下可以导致毛细血管基底膜增厚，通透性降低，细胞线粒体上呼吸酶受损，无氧酵解增加，细胞通过糖酵解产生能量以维持其代谢和生长，其所产生的ATP量比有氧代谢时少得多；糖酵解能力较弱的细胞被淘汰、死亡，糖酵解能力较强的细胞就存活下来，而肿瘤细胞是糖酵解能力最强的细胞，故得以生长繁殖［49］。糖尿病患者常常合并糖尿病性胃肠动力障碍症，表现为迷走神经结构异常，导致肠道消化吸收和排泄功能异常，常表现为腹胀和便秘。长期便秘，肠道排出代谢终产物的时间延长，在某些致癌物质的长期作用下，结直肠黏膜细胞易发生恶变，最终导致CRC［50］。一些研究表明，具有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者及接受胰岛素、胰岛素类似物或促胰岛素分泌类药物治疗的糖尿病患者发生CRC的危险性更高［51-54］，且其危险度与胰岛素应用的时间长短有关［55］。因此，建议有CRC家族史的糖尿病患者，糖尿病发病已有一段时期及接受胰岛素治疗的糖尿病患者应警惕CRC，可定期行粪便隐血试验、血液肿瘤指标检测和结肠镜检查等，以便及早发现和治疗。

3 结语

CRC在全球恶性肿瘤中有很高的发病率和死亡率，及早发现并采取相应治疗措施对提高患者生活质量及预后极其重要。近年来，MS与CRC的发病率均逐年升高，肥胖、糖尿病等造成CRC发病率升高已被许多研究证实。MS增加CRC发病风险的机制尚未完全明确，这些研究结果为肿瘤的早期筛查及防治提供了思路。关于血脂异常及高血压等对CRC发病的影响仍有待进一步深入研究。

1 Expert panel on detection，evalution，and treatment of high blood cholesterol in adults.Esecutive summary of the third report of the national cholesterol education program （NCEP）expert panel on detection，evaluation，and treatment of high blood cholesterol in adults （Adult Treatment Panel Ⅲ ）.JAMA，2001，285：2486-2497.

2 Siegel R，Desantis C，Jemal A.Colorectal cancer statistics，2014.CA Cancer J Clin，2014，64：104-117.

3 陈万青，张思维，郑荣寿，等.中国2009年恶性肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤，2013，22：2-12.

4 万德森.结直肠癌流行病学与预防.中国中西医结合外科杂志，2011，17：3-7.

5 Liu CS，Hsu HS，Li CI，et al.Central obesity and atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome are associated with increased risk for colorectal adenoma in a Chinese population.BMC Gastroenterol，2010，10：51.

6 Shen Z，Wang S，Ye Y，et al.Clinical study on the correlation between metabolic syndrome and colorectal carcinoma.ANZ J Surg，2010，80：331-336.

7 Wong VW，Wong GL，Tsang SW，et al.High prevalence of colorectal neoplasm in patients with non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2011，60：829-836.

8 朱元民，李惠平，李菁，等.代谢综合征因素与大肠肿瘤的关系.中华消化内镜杂志，2007，24：190-193.

9 Wu Y，Yakar S，Zhao L，et al.Circulating insulin-like growth factor-Ⅰ level regulate colon cancer growth and metastasis.Cancer Res，2002，62：1030-1035.

10 Ibrahim YH，Yec D.Insulin-like growth factor-Ⅰand cancer risk.Growth Horm IGF Res，2004，14：261-269.

11 Yu H，Berkel H.Insulin-like growth factors and cancer.J LA State Med Soc，1999，151：218-223.

12 Samani AA，Yakar S，LeRoith D，et al.The role of the IGF system in cancer growth and metastasis：overview and recent insights.Endocr Rev，2007，28：20-47.

13 Pollak MN，Schernhammer ES，Hankinson SE.Insulinlike growth factors and neoplasia.Nat Rev Cancer，2004，4：505-518.

14 De Meyts P，Whittaker J.Structural biology of insulin and IGF-Ⅰreceptors：implications for drug design.Nat Rev Drug Dis，2002，1：769-783.

15 Donohoe CL，Doyle SL，Reynolds JV.Visceral adiposity，insulin resistance and cancer risk.Diabetol Metab Syndr，2011，3：12.

16 Freier S，Weiss O，Eran M，et al.Expression of the insulinlike growth factors and their receptors in adenocarcinoma of the colon.Gut，1999，44：704-708.

17 Rinaldi S，Cleveland R，Norat T，et al.Serum levels of IGF-Ⅰ，IGFBP-3 and colorectal cancer risk：results from the EPIC cohort，plus a meta-analysis of prospective studies.Int J Cancer，2010，126：1702-1715.

18 黄哲，沈名扬，王俊江，等.血清瘦素与结直肠癌相关癌基因表达的相关性.世界华人消化杂志，2010，18：1509-1513.

19 Mistry T，Digby JE，Desai KM，et al.Leptin and adiponectin interact in the regulateon of prostate cancer cell growth via modulation of p53 and bcl-2 expression.BJU Int，2008，101：1317-1322.

20 Wang D，Chen J，Chen H，et al.Leptin regulates proliferation and apoptosis of colorectal carcinoma through PI3K／Akt／mTOR signallyng pathway.J Biosci，2012，37：91-101.

21 Stattin P，Lukanova A，Biessy C，et al.Obesity and colon cancer：does leptin provide a link？Int J Cancer，2004，109：149-152.

22 Endo H，Hosono K，Uchiyama T，et al.Leptin acts as a growth factor for colorectal tumours at stages subsequent to tumour initiation in murine colon carcinogenesis.Gut，2011，60：1363-1371.

23 Bardou M，Barkun AN，Martel M.Obesity and colorectal cancer.Postgrad Med J，2013，89：519-533.

24 Moghaddam AA，Woodward M，Huxley R.Obesity and risk of colorectal cancer：a meta-analysis of 31 studies with 70 000 events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2007， 16：2533-2547.

25 Bianchini F，Kaaks R，Vainio H.Overweight，obesity and cancer risk.Lancet Oncol，2002，3：565-574.

26 Bergstrom A，Pisani P，Tenet V，et al.Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe.Int J Cancer，2001，91：421-430.

27 Dai Z，Xu YC，Niu L.Obesity and colorectal cancer risk：a meta-analysis of cohort studies.World J Gastroentero，2007，13：4199-2206.

28 Larsson SC，Wolk A.Obesity and colon and rectal cancer risk：a meta-analysis of prospective studies.Am J Clin Nutr，2007，86：556-565.

29 Harriss DJ，Atkinson G，George K，et al.Lifestyle factors and colorectal cancer risk（1）：systematic review and meta-analysis of associateons with body mass index.Colorectal Dis，2009，11：547-563.

30 Guh PD，Zhang W，Bansback N，et al.The incidence of comorbidities related to obesity and overweight：a systematic review and meta-analysis.Bmc Public Health，2009，9：88.

31 Chen J，Iverson D.Estrogen in obesity-associated colon cancer：friend or foe？Protecting postmenopausal women but promoting late-stage colon cancer.Cancer Cause Control，2012，23：1767-1773.

32 Maskarinec G，Takata Y，Pagano I，et al.Trends and dietary determinants of overweight and obesity in a multiethnic population.Obesity，2006，14：717-726.

33 Larsson SC，Wolk A.Meat consumption and risk of colorectal cancer：a meta-analysis of prospective studoes.Int J Cancer，2006，119：2657-2664.

34 Wolin KY，Yan Y，Colditz GA，et al.Physical activity and colon cancer prevention：a meta-analysis.Brit J Cancer，2009，100：611-616.

35 Sjostrom L，Narbro K，Sjostrom CD，et al.Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects.New Engl J Med，2007，357：741-752.

36 Adams TD，Gress RE，Smith SC，et al.Long-term mortality after gastric bypass surgery.New Engl J Med，2007，357：753-761.

37 Adams TD，Stroup AM，Gress RE，et al.Cancer incidence and mortality after gastric bypass surgery.Obesity（Silver Spring），2009，17：796-802.

38 Sjostrom L，Gummesson A，Sjostrom CD，et al.Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden（Swedish Obese Subjects Study）：aprospective，controlled intervention trial.Lancet Oncol，2009，10：653-662.

39 Levi F，Pasche C，Lucchini F，et al.Diabetes mellitus，family history，and colorectal cancer.J Epidemiol Community Health，2002，56：479-480.

40 Yang YX，Hennesay S，Lewid JD.Type 2 diabetes mellitys and the risk of colorectal cancer.Clin Gastroenterol Hepatol，2005，3：587-594.

41 Larsson SC，Orsini N，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer：a meta-analysis.J Natl Cancer Inst，2005，97：1679-1687.

42 高瑞忠，顾晋，杜长征，等.糖尿病与结直肠癌临床病理因素及预后的相关性研究.中华外科杂志，2010，48：88-92.

43 曾春平，陈幼萍，杨清水，等.糖尿病与结直肠癌及其生物学行为的关系.中华胃肠外科杂志，2011，14：196-198.

44 胡水清，汤哲，张玫.结直肠癌患病的糖尿病相关因素研究.中国老年学杂志，2008，28：253-255.

45 Sandhu MS，Luben R，Khaw KT.Self reported non-insulin dependent diabetes，family history，and risk of prevalent colorectal cancer：population based，cross sectional study.J Epidemiol Commun Health，2001，55：804-805.

46 La Vecchia C，Negri E，Decarli A，et al.Diabetes mellitus and colorectal cancer risk.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1997，6：1007-1010.

47 Hu FB，Manson JE，Liu S，et al.Prospective study of adult onset diabetes mellitus（type 2）and risk of colorectal cancer in women.J Natl Cancer Inst，1999，91：542-547.

48 Schiel R，Muller UA，Braun A，et al.Risk of malignancies in patients with insulin-treated diabetes mellitus：results of a population-based trial with 10-year follow-up.Eur J Med Res，2005，10：339-344.

49 Chang CK，Ulrich CM.Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia：possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients.Diabetologia，2003，46：595-607.

50 胡水清，汤哲.糖尿病与结直肠癌关系的研究进展.中国老年学杂志，2008，28：407-409.

51 Chung YW，Han DS，Park KH，et al.Insulin therapy and colorectal adenoma risk among patients with type 2 diabetes mellitus：a case-control study in Korea.Dis Colon Rectum，2008，51：593-597.

52 Colhoun HM.Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland：a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia，2009，52：1755-1765.

53 Currie CJ，Poole CD，Gale EA.The influence of glucoselowering therapyes on cancer risk in type 2 diabetes.Diabetologia，2009，52：1766-1777.

54 Donadon V，Balbi M Ghersetti M，et al.Antidiabetic therapy and increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic liver disease.World J Gastroenterol，2009，15：2506-2511.

55 Yang YX，Hennessy S，Lewis JD.Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients.Gastroenterology，2004，127：1044-1050.