非类固醇类抗炎药致小肠损伤的药物保护

袁芳岑 张振玉

非类固醇类抗炎药（NSAID）在临床上常用于解热、镇痛以及防治心脑血管疾病。随着NSAID在临床上应用的日趋广泛，其胃肠道不良反应日益受到重视，长期以来学者们比较关注NSAID引起的胃黏膜损害，对小肠损害关注不够。据文献报道，在长期口服NSAID的患者中，小肠黏膜受损者高达70%以上［1－2］。NSAID 相 关性小肠损 伤 的 主要临床表现包括NSAID肠病、小肠溃疡、狭窄、穿孔和隔膜样改变，其引起肠道黏膜损伤的机制尚不完全清楚，也尚无指南指出防治NSAID肠病的有效药物。本文就NASID引起小肠损伤的可能机制及其防治的研究进展作一综述。

1 有关NSAID损伤小肠黏膜机制的学说

1.1 “三级打击”学说

目前备受推崇的是“三级打击”学说：（1）NSAID作为一种脂溶性弱酸，扩散入上皮细胞转变为离子形式，造成肠上皮细胞损伤，并引起氧化磷酸化解偶联，导致线粒体损伤；（2）线粒体损伤导致ATP合成减少，细胞内能量缺失，钙离子外流，引起钙依赖酶、蛋白酶、核酸内切酶和磷脂酶激活及细胞脂质过氧化，并产生大量氧自由基，进一步损坏细胞膜的ATP泵，导致细胞间紧密连接处occl udin蛋白磷酸化，紧密连接被破坏，使得肠上皮细胞的通透性增强；ATP合成减少还改变了磷脂两性阴离子功能及脂层动力学，使其疏水性变为亲水性，破坏了肠黏膜的疏水保护屏障［3－5］；（3）黏膜屏障受损使肠上皮细胞暴露于管腔内容物（如胆汁、食物，细菌及某些酶类）的机会增加，从而引起肠黏膜损伤。

1.2 环氧合酶－1和环氧合酶－2双重抑制学说

传统的NSAID同时抑制环氧合酶－1（COX－1，要素酶）和COX－2（诱导酶），因此在其发挥抗炎作用的同时，也干扰了内源性前列腺素合成，减少了肠道黏膜的血供，削弱了肠黏膜的防御机能，导致肠绒毛缩短、肠上皮细胞脱落，从而对肠黏膜造成损伤；前列腺素合成受阻后，脂氧化酶的代谢途径活跃，代谢产物白三烯生成增多，不仅促进嗜中性粒细胞黏附分子的表达，使白细胞黏附于血管内皮细胞上，同时也触发嗜中性粒细胞释放组织胺、氧自由基和蛋白酶，共同导致血管内皮细胞损伤、毛细血管阻塞、血流量下降，进一步加重了肠道黏膜损伤［3，5－6］。

1.3 细胞凋亡学说

细胞凋亡是一种由基因控制的细胞自主、有序的死亡过程，它可以有效清除突变或衰老的细胞，是维持内环境稳定的重要机制之一。根据起始刺激不同，细胞凋亡可通过数条信号转导通路发生。Bcl－2蛋白家族、线粒体、细胞色素C和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）是细胞内凋亡信号通路的基本组分［7］。细胞凋亡从内外多因子复杂的相互作用诱导产生凋亡信号，传递至caspase并使其活化开始，以蛋白裂解、细胞解体为结局，从而使细胞凋亡得以完成［8］。研究表明，NSAID可使黏膜结构型一氧化氮合酶（c NOS）活性下降、诱导型一氧化氮合酶（i NOS）活性升高，并与caspases活性变化及黏膜细胞凋亡有关；一氧化氮释放型NSAID（NO－NSAID）可以抑制caspase－1、3活性，抑制细胞凋亡［9］。

有研究发现，NSAID可激活肠黏膜中的i NOS，产生大量一氧化氮（NO），同时合成 O2－［10－12］。有研究发现，NO对细胞凋亡有双向调节作用，即生理条件下的低水平NO可以促进肠道腺体分泌，抑制细菌移位，而病理状态下的高水平NO可导致某些类型的细胞凋亡；其机制可能与氧自由基氧化生成剧毒的ONOO－，ONOO－又降解为OH－和NO2－，NO、O2－、ONOO－、OH－、NO2－对肠黏膜细胞直接产生细胞毒作用有关；此外，ONOO－是一种强氧化剂，具有强烈的抑制细胞线粒体氧化的作用，导致能量代谢障碍，细胞脂质过氧化损伤，最终引起肠黏膜损伤［13－16］。过量表达的NO还可诱导钙离子通道开放，使细胞外钙离子大量内流，从而触发还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，产生大量氧自由基，加剧了黏膜细胞死亡［17］。

1.4 肠肝循环学说

正常状态下，小肠上皮细胞处于弱碱性环境中，NSAID可直接刺激小肠黏膜，引起细胞膜通透性增加，使肠内细菌易于侵袭；细菌侵入以及胆汁、脂肪酶／胰腺分泌物等化学刺激又可引起小肠上皮细胞的炎性反应［18］。NSAID吸收后进入肠肝循环，与胆盐竞争性结合卵磷脂，使胆盐成为游离状态，游离的胆盐对肠黏膜细胞具有直接的细胞毒作用，使肠道黏膜受损。胆汁与NSAID结合的复合物对小肠黏膜的损伤作用大于单一的NSAID，同时肠肝循环延长了NSAID与小肠壁的接触时间，加重了小肠损伤［18－19］。

2 防治NSAID肠病的药物及措施

目前用于防治NSAID相关性胃黏膜损伤的药物有许多种，但对NSAID所致小肠黏膜损伤至今仍缺乏有效防治措施。防治NSAID所致小肠黏膜损伤的药物包括黏膜保护剂、抑酸药物、抗菌药物、益生菌制剂、生物制剂，还有食物等其他防治措施。

2.1 黏膜保护剂

早在1989年Bjar nason等［20］就发现，米索前列醇能够减少吲哚美辛引起的小肠病变的概率和严重程度。Mohajer等［21］认为，其保护机制包括促进小肠分泌、增强黏膜保护、增强上皮及内皮细胞屏障功能及促进肠动力等。Diao等［22］测定了大鼠肠黏膜的通透性，发现瑞巴派特通过线粒体降低双氯芬酸肠损伤的黏膜通透性，从而保护了小肠黏膜。Satoh等［23］的 Wistar大鼠实验发现，黏膜保护药（米索前列醇、瑞巴派特、伊索拉定）通过抑制黏液减少起到对NSAID损伤肠黏膜的保护作用。Shibamori等［24］则认为，瑞巴派特调整了肠道菌群，同时抑制了COX－2和肿瘤坏死因子－α（TNF－α），从而对小肠损伤起到保护作用。

2.2 抑酸药物

Wallace等［25］认为质子泵抑制剂（PPI）能够通过抑制菌群移位来防止NSAID所致小肠损伤。Umegaki等［26］观察口服2周双氯芬酸的志愿者分别用替普瑞酮和法莫替丁干预后的效果，结果发现与法莫替丁相比，替普瑞酮显著抑制了小肠病变的发展，而上消化道的这种差异不明显。Kuramoto等［27］研究发现，伊索拉定能够抑制NSAID肠病。Satoh等［28］的一系列临床试验显示，兰索拉唑有保护NSAID小肠损伤的作用，而雷贝拉唑、奥美拉唑及H2受体拮抗剂（H2－RA）反而会加重NSAID所致小肠损伤。

2.3 抗菌药物和益生菌制剂

Packey等［29］认为盐酸阿霉素改变了空肠和远端回肠的对比微生物反应，因此对NASID肠病有抑制作用；Saitta等［30］研究发现，细菌β－葡萄糖醛酸酶可以保护吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸引起的小鼠肠黏膜损伤。Leite等［31］早在2001年就发现甲硝唑可以保护NSAID肠损伤，其机制可能与线粒体氧化磷酸化解偶联有关。Watanabe等［32］的大鼠实验发现，干酪乳杆菌对吲哚美辛引起的肠损伤有预防作用，认为是通过左旋乳酸抑制了脂多糖／Toll样受体4（LPS／TLR4）信号通路而发挥作用的。Montalto等［33］进行了一项随机双盲试验，给予20名志愿者服用21 d益生菌合剂（VSL＃3）或安慰剂，从第16天开始给予志愿者口服吲哚美辛（50 mg／d），并从第15天开始测定粪钙卫蛋白（肠道炎性反应标志物），结果显示预先服用VSL＃3可以抑制粪钙卫蛋白表达升高，减轻肠道炎性反应，保护肠道黏膜。

2.4 生物制剂

Mencarelli等［34］研究发现，抗人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂与NSAID作用可降低NSAID肠病的发生率。Theiss等［35］研究发现，抗增殖蛋白（PHB）能够对抗肠黏膜的氧化应激反应，从而对NSAID小肠病变起到保护作用。Reuter等［36］研究发现，磷酸二酯酶抑制剂可能能够预防NSAID肠病，其机制应与抑制TNF－α合成相关。多巴胺D2受体（D2 R）拮抗剂吗叮啉是被熟知的胃肠促动力药，Kawahara等［37］研究发现，吗叮啉通过激活α7乙酰胆碱受体，能够对NSAID小肠溃疡起到保护作用。Cipriani等［38］研究发现，G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1）对维持胃肠黏膜的完整性起着重要的作用，缺乏这种受体的小鼠肠黏膜对甲氧萘丙酸（消痛灵）更敏感，更容易受到损伤，而GPBAR1激动剂对阿司匹林和NSAID引起的胃肠黏膜损伤起到保护作用，其机制可能为COX非依赖性。Halista等［39］研究证实，熊去氧胆酸确实能抵御NSAID引起的肠黏膜损害。Inoue等［40］研究发现，二肽基肽酶－Ⅳ（DPP－Ⅳ）能够预防大鼠在吲哚美辛灌胃后发生NASID肠损伤，并对溃疡恢复有促进作用。

2.5 食物

近年来萝卜硫素被证实通过激活nrf2－keap1途径依赖的抗氧化系统以及抑制厌氧菌侵袭肠黏膜来防止 NSAID 小肠损伤［41－42］。Satoh等［43］比较了喂食普通饲料和含可溶性纤维素食物的猫的小肠黏液素改变，发现可溶性纤维素可能通过改善黏液素屏障来预防 NSAID肠损伤。Carrasco－Pozo等［44］的大鼠实验发现，苹果皮多酚也有预防NSAID肠损伤的作用。Amagase等［45］研究认为，谷氨酸盐可减少大鼠NSAID肠损伤的发生率。

2.6 其他

Sivalingam等［46］认为锌可以有效保护吲哚美辛引起的小肠损伤，其机制可能与金属硫蛋白诱发有关。热休克蛋白（HSP）近年来被证实在细胞生长调控和凋亡中发挥了重要的作用。Tamaki等［47］的实验发现，经中药六君子汤（TJ－43）预处理过的IEC－6细胞HSP60蛋白表达升高，细胞坏死和凋亡率明显下降。Yoriki等［48］先用吲哚美辛制备NSAID肠病模型小鼠，实验组用氯化血红素预处理，结果发现实验组小鼠血红素氧化酶－1（HO－1）被激活，溃疡病变的严重程度及数量、髓过氧化物酶活性、炎性细胞因子及趋化因子的mRNA表达均下降，若加用HO－1特异性抑制剂锌原卟啉（Zn PP）则其保护作用将失效。Mei等［49］研究发现，与对照组相比，双氯芬酸诱导的小肠损伤大鼠的肠黏膜通透性增加，溃疡数目更多，病变程度更严重，病理评分更高，丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）活性也更高；经褪黑素处理的大鼠的上述指标均好于双氯芬酸组，在透射电镜下可见其小肠绒毛形态和细胞间隙与对照组相似，ATP酶及琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性也明显恢复了。Chao等［50］研究发现，用云母预处理后，双氯芬酸诱导的NSAID肠病大鼠的小肠黏膜损伤明显减轻，其机制可能与增强黏膜屏障功能、增加表皮生长因子（EGF）表达相关。

3 总结

目前研究报道的治疗药物种类繁多，但大多为动物实验，存在一定局限性，是否适用于人体亟需进一步证实，其有效性及安全性也有待多中心临床试验数据证实。日本的一项多中心随机双盲对照临床试验证实，瑞巴派特对小剂量阿司匹林／NSAID引起的小肠病变有治疗作用［51］，这无疑是广大NSAID肠病患者的福音，但NSAID致小肠黏膜损伤的机制及瑞巴派特保护NSAID肠病的机制尚未明确，有待进一步研究。

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