双环醇片引起甲肝患者肝功能恶化1例

刘红云，廖纪元，周惠萍，王希君，曾 洁

(湖北科技学院基础医学院，湖北 咸宁 437100)

1 临床资料

本资料来源于湖北咸宁市中心医院。患者，女，36 岁，因厌油、发热及尿黄2d 于2013 年2 月3 日入院。入院后检查:甲肝IgM 抗体阳性，其他嗜肝病毒(乙肝、丙肝、戊肝)抗体阴性，总胆红素85.8μmol/L，直接胆红素63.6μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)2250 U/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)1741U/L，谷氨酰胺基转移酶(GGT)427U/L、碱性磷酸酶382U/L，球蛋白33.8g/L。查体皮肤巩膜黄染。追问病史27d 前曾经在极度疲倦下在甲肝疫区用未消毒餐具进餐(餐中有生葱)，诊断为甲型肝炎。经过异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱注射液等护肝、降酶治疗1 月余肝功能基本正常出院，出院后口服双环醇片6 片/d 维持治疗。后每周复查肝功能，示ALT 和AST 逐渐升高，尤其AST 升高明显。2013 年6 月1 日因ALT131U/L，AST380U/L，GGT 134U/L 再次入院，查铜蓝蛋白、甲肝抗体IgM、乙肝抗体、丙肝RNA、丙肝抗体、戊肝抗体IgM，血吸虫抗体均正常，先后3 次检查自身免疫性肝病抗体，1 次示平滑肌抗体阳性，另两次正常，经异甘草酸镁、还原型谷光甘肽注射液、熊去氧胆酸胶囊、双环醇片治疗20 余天，ALT26U/L，AST87U/L，GGT144U/L 出院，院外口服双环醇片6 片/d，熊去氧胆酸胶囊2 粒/d 维持。院外复查示ALT、AST 逐渐升高，至2013 年8 月19 日因ALT71.9U/L，AST206 U/L，GGT 75.2U/L再次入院，第4 次检查自身免疫性肝病相关抗体皆阴性，肠道病毒RNA、柯萨奇病毒B31 和B51IgM 及巨细胞病毒IgM 均阴性，甲、乙、丙、戊肝抗体皆阴性。肝脾、胆道、胰腺平扫+增强MRCP 示“考虑为胆囊炎、胆汁淤积”，上腹部CT平扫+增强示“考虑胆囊炎”。经异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱注射液等治疗近1 月，至ALT 69U/L，AST 49U/L 出院，院外口服甘草酸二铵肠溶胶囊，肝功能恢复正常后逐渐减量直至停药。

2 讨论

考虑该患者肝功能持续不正常由双环醇片引起的依据有:①该患者病初未服用双环醇片时多次检查示ALT ＞AST，服用双环醇片1 月后(3 月底至8 月19 日)肝功能检查皆一致示AST ＞ALT，病末期停用双环醇片20 余天后检查一致示ALT ＞AST。②ALT 主要存在于肝细胞浆内，AST 存在于肝细胞的胞浆(sAST)和线粒体(mAST)内。在肝细胞轻度病变时，首先释入血的是ALT 和sAST，这时往往ALT ＞AST;而当肝细胞病损严重时，线粒体破坏，mAST 也释放入血，从而出现AST ＞ALT 的情况，提示肝细胞损害的程度非常严重。但是该患者AST ＞ALT 的现象用病情无法解释，首先该患者一般状况好，其次肝脏增强MRCP 及增强CT 检查未显示出相关形态学改变，且该患者服用双环醇片期间ALT 基本波动在100U/L左右，而停用双环醇片改用甘草酸二铵肠溶胶囊后，肝功能迅速恢复正常无反复，以上均证实该患者病情并非极其严重，所以无法简单用肝细胞损害程度严重解释AST ＞ALT。③双环醇片是联苯双酯的换代产品，而联苯双酯引起以AST 明显升高为特征的肝损害，甚至发生黄疸早有报道［1，2］。该患者正是以无法解释的持续的AST 升高为特征的肝功能异常，该特征与联苯双酯所致肝损特征一致。而且，也有文献显示双环醇片致乙肝患者肝功能恶化，且也是导致AST ＞ALT 的严重肝功能异常，停药后很快恢复正常［3］。④经多次检查，该患者所有目前已知的导致肝功能异常的原因基本都已经排除，而甲肝为自限性疾病，该患者迁延不愈的肝功能异常找不到其他可疑原因。⑤该患者服用双环醇片期间，肝功能异常越来越严重，停用双环醇片，改用甘草酸二铵治疗后，严重的肝功能异常短期内(1 月左右)迅速痊愈且无反复。该病史也高度提示双环醇片导致了该患者迁延不愈的肝功能异常。另外值得一提的是虽然有文章研究证实双环醇片不是转氨酶抑制剂［4］，但并不能证实双环醇的复杂体内代谢产物是通过抑制ALT 活性体现其作用。尽管有大量文献显示双环醇片的肝脏保护作用［5］，但对于长期服用双环醇片的患者如果出现以AST 升高为特征的肝功能异常，不排除是双环醇片所致。本例报道提示双环醇片的疗效有待临床继续观察。

［1］蔡晧东，卢书伟，鲁岩.联苯双酯引起肝损害加重5例［J］.药物不良反应杂志，2000，2(3):187

［2］白淑梅.联苯双酯致儿童AST 异常升高［J］.药物不良反应杂志，2003，5(6):400

［3］刘宏，李曼.双环醇片引起乙肝患者肝功能恶化［J］.药物不良反应杂志，2004，6(2):115

［4］刘耕陶.双环醇的抗病毒与肝细胞保护作用及其作用机制［J］.中国新药杂志，2001，10(5):325

［5］杨锭洪，孟凡军，林长裕.口服双环醇对奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗胃癌患者引起肝损伤的防治研究［J］.实用癌症杂志，2014，29(6):660