联苯双酯片溶出度测定法研究

王爱华，白政忠

（黑龙江省食品药品检验检测所，黑龙江 哈尔滨150001）

联苯双酯及联苯双酯滴丸收载于2010版中国药典，联苯双酯片标准为化药地标升国标第10册WS－10001－（HD－0995）－2002标准［1］，其化学名为4，4′－二甲氧基－5，6，5＇，6′－二亚甲二氧基－2，2′－二甲酸甲酯联苯，简称DDB。联苯双酯在临床上主要用于慢性、迁延性肝炎的治疗［2］。虽然联苯双酯及其制剂收载于中国药典，但中国药典并未收载其制剂溶出度标准，并且由于联苯双酯在水中溶解度较差，因此应建立体外溶出度检查项目，作为评价产品质量标准的一项指标。本文采用紫外分光光度法测定联苯双酯片的溶出度以完善其质量标准。

1 仪器与试药

RCZ－8B溶出度仪（天津大学精密仪器厂）；UV－2550PC紫外分光光度计（SHIMADZU公司）；联苯双酯片（黑龙江瑞格制药有限公司，批号：060804；060805；060806）；联苯双酯原料（黑龙江瑞格制药有限公司提供）；联苯双酯对照品（中国生物制品检定所，批号：100192－200503）；十二烷基硫酸钠（中国生物制品检定所）；试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 溶出度测定方法的建立

2.1.1 测定波长的选择

精密称取联苯双酯对照品约12.5mg，置100mL量瓶中，加乙醇约80mL，于水浴中加热使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置100mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，取溶液，照紫外分光光度法，在200～400nm波长范围内扫描，联苯双酯在281nm处有最大吸收，试验结果见图1。

图1 联苯双酯紫外扫描

2.1.2 专属性

按处方比例，分别称取处方量辅料适量，制成同联苯双酯对照品浓度的辅料浓度，同法测定，空白辅料在281nm波长处无吸收，不影响联苯双酯片吸收度的测定，试验结果见图2。

图2 空白辅料紫外扫描

2.1.3 线性关系

精密称取联苯双酯对照品12.98mg，置50mL量瓶中，加乙醇约40mL，于水浴中加热使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，制成储备液，精密量取储备液，加1%十二烷基硫酸钠稀释至刻度，制成浓度为5.192、10.384、15.576、25.96、31.152μg·mL－1的样品，在281nm的波长处测定吸收度，以联苯双酯对照品浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，结果表明，当联苯双酯的浓度在5.192～31.152μg·mL－1范围内，浓度C与吸收度A呈线性关系，回归方程为：A＝0.029 8C＋0.010 14，r＝0.999 9。

2.1.4 回收率试验

取联苯双酯原料药适量（约相当于联苯双酯标示量25mg的80%、100%和120%量，各3份），分别置100mL量瓶中，每瓶中分别加处方量辅料，加乙醇约80mL，于水浴中加热使联苯双酯溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置100mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸钠稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法在281nm波长处测定吸收度，计算平均回收率为100.1%，RSD为0.5%。试验结果表明，本试验方法回收率良好。

2.1.5 稳定性试验

取浓度为10 384μg·mL－1的样品，分别于0、1、2、4、8h测样，其吸收度分别为0.323、0.324、0.323、0.325、0.327，RSD为0.6%。试验结果表明，本供试品在8h内稳定性良好。

2.2 溶出试验条件的选择

2.2.1 溶出介质的选择

取联苯双酯原料药过量，置于溶出杯中，分别采用0.05%十二烷基硫酸钠溶液（SDS）、0.1%十二烷基硫酸钠溶液、0.5%十二烷基硫酸钠溶液、1%的十二烷基硫酸钠溶液、0.5%吐温－80溶液、1%吐温－80溶液、20%的乙醇溶液、40%的乙醇溶液、20%的异丙醇溶液、25%的异丙醇溶液、30%的异丙醇溶液、35%的异丙醇溶液、40%的异丙醇溶液为溶出介质，溶出介质体积为1 000mL，照溶出度测定法（中国药典2005年版附录ⅩC第二法），转速为100转／min，测定其平衡溶解度，来确定联苯双酯的漏槽条件，试验结果见表1。

由表1可以看出，0.5%十二烷基硫酸钠、1%的十二烷基硫酸钠溶液、40%的乙醇溶液、25%的异丙醇溶液均能达到漏槽条件（3倍全溶浓度），但考虑有机溶剂加入量较大，故选择在溶出介质中加入表面活性剂十二烷基硫酸钠溶液，分别考察了联苯双酯片在0.5%十二烷基硫酸钠、1%的十二烷基硫酸钠溶液溶出度，试验结果见图3。

表1 不同溶出基质中联苯双酯的溶解度

图3 不同浓度十二烷基硫酸钠对联苯双酯片溶出度影响曲线

试验结果表明，联苯双酯在1%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出速率和溶出量更好，故选择1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质。

2.2.2 转数的选择

取批号为060804的样品，以1%十二烷基硫酸钠为溶出介质，分别以75、100、125rpm·min－1进行试验，分别于10、20、30、45和60min取样，并取滤液5mL，加1%十二烷基硫酸钠稀释至10mL，测定吸收度，并计算溶出度，绘制溶出曲线，结果见图4。

图4 不同转数对联苯双酯溶出度影响曲线

试验结果表明，100rpm·min－1使联苯双酯的溶出效果最好，故本试验确定溶出转数100rpm·min－1。

2.2.3 溶出方法的选择

取批号为060804的样品，以1%十二烷基硫酸钠为溶出介质，分别选择第一法（篮法）和第二法（桨法）进行试验，分别于10、20、30、45和60min取样，并取滤液5mL，加1%十二烷基硫酸钠稀释至10mL，测定吸收度，并计算溶出度，绘制溶出曲线，结果见图5。

试验结果表明，浆法使联苯双酯溶出效果好，故本试验选择浆法。

2.2.4 溶出度的测定

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版附录ⅩC第二法），以1%十二烷基硫酸钠1 000mL为溶出介质，转速为100转／min，依法操作，经45min时，取溶液滤过，精密量取续滤液5mL，置10mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸钠稀释至刻度，摇匀，照紫外－可见分光光度法（中国药典2010年版附录ⅣA），在281nm的波长处测定吸收度；另精密称取联苯双酯对照品约12.5mg，置50mL量瓶中，加乙醇约40mL，于水浴中加热使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置于100mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸钠稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。

图5 不同溶出方法对联苯双酯溶出度影响曲线

2.2.5 溶出度的均一性

按溶出测定方法检测三批样品，试验结果见表2。

表2 不同批次联苯双酯片溶出度结果

试验结果表明，批间重现性良好。

3 讨论

联苯双酯在水中溶解度较小，采用漏槽条件考察溶出介质，虽然40%的乙醇溶液、25%的异丙醇溶液也能使其达到漏槽条件，可能是由于有机溶剂加入量较大，故选择1%十二烷基硫酸钠溶液作为溶出介质。转数对联苯双酯溶解度影响较大。表面活性剂有降低药物界面表面张力的作用，增加片剂的润湿性，转数太大或太小，都使表面活性剂不能在片剂表面很好的润湿，导致联苯双酯溶出度较低。虽然联苯双酯采用该溶出方法，溶出效果良好，但由于联苯双酯自身药物难溶于水的特性以及较低的生物利用度，故本方法仍将溶出限度定在70%。

［1］孙淑英，蔡玉珉，冷晓红，等.联苯双酯的共沉淀物和固体分散物的制备及其对湿度的稳定性［J］.沈阳药学院学报，1987，4（2）：99－101.