消化系统神经内分泌肿瘤诊疗分析

龙洪清

(湖北科技学院临床医学院，湖北 咸宁4 371000)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasia，NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的一系列异质性肿瘤。NEN 很少见，既往认识不准确、诊疗标准不统一。如何正确认识NEN 一直是我们关心的问题。本研究搜索收集2006～2013 年中国知网63 个单病例报告，汇总分析其临床资料，旨在为临床诊疗提供参考意见。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在中国知网以神经内分泌肿瘤和神经内分泌癌为关键词，搜索2006 年至2013年期刊发表论文，再在其中搜索消化系统论文，包括消化管和消化腺各部位各器官病例报告论文51篇，共63例。其中男32例，女性31例;年龄15～84 岁，平均51.6 岁。原发于腭1例、左舌下腺1例、食管3例、胃8例、十二指肠5例、小肠3例、阑尾1例、结肠1例、直肠8例、肝18例、胆囊胆管4例、胰7例、腹后壁3例;无功能型58例、有功能型5例。神经内分泌癌38例，低分化神经内分泌癌和小细胞癌15例，混合性外分泌-内分泌癌3例，混合性腺癌-内分泌癌4例，神经内分泌瘤2例，类癌1例。

1.2 影像技术检查 患者分别行胃镜或肠镜、CT或/和MRI 等检查。

1.3 病理学检查 对患者病理组织标本行常规病理染色，记录肿瘤细胞形态、异型性和核分裂像;行免疫组化染色，记录肿瘤标志物表达强弱，如神经内分泌肿瘤标志物CgA/Syn/CD56/NSE等，肿瘤细胞增殖活性标记物Ki-67(MIB-1)指数，帮助确定肿瘤细胞增殖分级。

1.4 治疗方法与疗效 患者首次治疗分别得到具有针对性的根治切除或姑息切除或剥离术或剖腹探查活检术。有效率为(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。CR 为肿瘤临床完全消除，PR 为肿瘤消除一半以上，SD 为肿瘤稳定不变，PD 为肿瘤进展。

1.5 随访与统计学处理 随访时间跨度从明确诊断或开始治疗到死亡或失访时间为总生存时间(OS)。采用SPSS 19.0 软件Kaplan-Meier 法计算中位生存时间。计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 反复腹痛、腹胀或上腹不适41.27%(26/63)，右上腹痛并巩膜黄染伴纳差11.11%(7/63)，便血并里急后重或大便干结14.28%(9/63)，发现口腔底部无痛肿块3.17%(2/63)，吞咽困难、进食梗阻感4.76%(3/63)，体检发现上腹部占位或并双乳头溢液(非哺乳期)12.69% (8/63)，持续腰背痛或反复胸背痛6.34%(4/63)，长期反复腹泻或间断腹泻伴呕吐或伴低血糖或贫血6.34%(4/63)。

2.2 影像表现 CT 影像表现为不规则团块影，密度均匀或不均匀，大小从2.8cm × 2.7cm ×2.0cm 到11.0cm×12.3cm×9.1cm，增强后强化。器官部位不同，间接征象不同，壶腹部占位可见双管征;淋巴结受累后表现为肿大并强化。胃镜肠镜所经消化管图像清晰、观察方便，并对可疑病灶实施活检取材。

2.3 病理学特点与分类分级 肿瘤细胞形态呈弥漫性分布，胞质少，核深染，核分裂像易见。肿瘤标志物免疫组化染色，嗜铬蛋白CgA 阳性率50.79% (32/63);突触素SyN 阳性率71.42%(45/63);CD56 阳性率34.92%(22/63);NSE 阳性率41.26%(26/63)。测定Ki-67(MIB-1)指数的病例数26.98%(17/63)。

按2010 年WHO 对NEN 新分类分级分期方法，对63例重新分类后，神经内分泌肿瘤NET-G1级12.69%(8/63);神经内分泌肿瘤NET-G2 级33.33%(21/63);神经内分泌癌(大细胞癌/小细胞癌)NEC-G3 级28.57%(18/63);混合型腺神经内分泌癌MANEC11.11% (7/63);无法归类14.28% (9/63)。新分类后神经内分泌癌39.68%(25/63)，与病例报道神经内分泌癌95.23%(60/63)比较，χ2值22.144，P ＜0.05。

2.4 治疗方式与疗效 接受根治切除手术66.67%(42/63)，接受其它术式治疗(姑息手术1例、消融术2例、TACE2例、剥离术2例、剖腹探查2例)14.28%(9/63)，拒绝治疗3例及无治疗信息9例共12例19.04%(12/63)。首次治疗有效率77.77%(49/63)。

2.5 随访及预后评价 OS 信息描述22.22%(14/63)，中位OS16.3 月(3.3～28.1 月)。

3 讨论

2010 年第4 版消化系统肿瘤WHO 新分类系统认为［1］，NEN 是指肿瘤细胞表达神经内分泌通用标记物，并明显具有其它内分泌特征和表型，除了体积较小(＜5mm)的微腺瘤以外，消化系统NEN 均视为恶性肿瘤。

蒋建霞等［2］报道消化系统NEC 临床表现多为非功能性。徐建民等［3］报道NEN 较少见，临床症状缺乏特异性。本研究资料临床表现以腹痛、腹胀症状较多见，症状与病变部位有关。实际工作需注意分析判断，进行全面准确临床思维。长期反复腹泻或间断腹泻者，长期贫血者，患者乳头溢液者(非哺乳期)，需要引起注意，考虑是否NEN 可能。

徐建民等［3］报道影像检查常用于ENE 早期诊断和后期病情监测。本研究资料CT 影像表现为不规则团块影，密度均匀或不均匀，大小从2.8cm×2.7cm ×2.0cm 到11.0cm ×12.3cm ×9.1cm，增强后强化。然而影像表现无明显特异性，根据影像表现可发现肿瘤，但不能排除或确诊疾病性质。

NEN 镜下病理特点，癌细胞形态多数体积小，似淋巴样细胞，异型性明显，核分裂像多见，高倍镜下数量不等。癌细胞弥散分布，排列紧密，或呈巢团状分布。病理类型不同，细胞形态有所不同。肿瘤标志物CgA/Syn/CD56/NSE 免疫组化染色是诊断和鉴别诊断的重要指标。神经内分泌肿瘤病理诊断规范中说明［4］，通用标记物CgA、Syn 是敏感性和特异性均较强的标志物，NSE 是敏感性强特异性差的标记物，是筛查的良好指标。桂双元［5］报道15例NEC 患者NSE、CgA、Syn 阳性率分别为86.7%、53.3%、80.0%。王谊等［6］报道17例NEN 患者Syn、CgA 阳性率分别为90.41%、70.6%。本研究资料显示CgA、SyN、NSE 阳性率分别为50.79%、71.42%、41.26%，与桂双元和王谊等报道结果接近。提示CgA/Syn/NSE 是诊断NEN 重要标志物。

Ki-67(MIB-1)指数在2010 年新分期分级共识中具有重要意义，核分裂像与Ki-67 指数呈正相关，可以相互替代。本资料中检测Ki-67(MIB-1)指数病例26.98%，提示在观察核分裂像时应重视观察增值指数，两者具有相互印证作用。

2010 年WHO 对NEN 的命名和分类作了新的修订［7］，2011 年我国病理学专家也提出了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学共识。这些共识都提出在NEN 的诊断中应注重分类、分级和分期。报道资料中，内分泌癌60例(95.23%)。按新分类分级法重新命名后，神经内分泌癌共25例(39.68%)。提示新旧分类命名标准差异较大。新分类命名根据Ki-67 增值指数大小和核分裂像多少把NEN 分为五个亚类，可能比较准确并真实反应NEN 本质。这需要大量临床病例资料进一步证实。

桂双元［5］报道手术是治疗胃肠道NEC 的有效办法。王谊［6］等报道单因素分析，TNM 分期和根治术与患者预后有关。很多研究认为，肿瘤患者确诊后，首次综合治疗方式非常重要。本研究资料中，接受根治切除手术66.67%，接受其它术式14.28%，首次治疗有效率77.77%，说明手术根治具有重要作用，即使姑息手术、消融术、TACE、剥离术，也能发挥重要作用。进一步证明桂双元［5］报道和王谊［6］等报道的合理性。

中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组［8］认为，所有NEN 都具有恶性潜能，应长期随访。本研究资料中OS 信息描述22.22%，提示需要加强肿瘤患者治疗后复查与随访以及信息记录工作。

［1］Scoazee JY，Couvelard A，The new WHO classification of digestive neuroendocrine tumors［J］.Ann Pathol，2011，31(2):88

［2］蒋建霞，施瑞华，林琳.消化系统神经内分泌癌及文献复习209例［J］.世界华人消化杂志，2007，15(4):421

［3］徐建民，杨晨.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤国际诊断共识的解读［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16(11):1033

［4］郑杰.规范胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断［J］.中华病理学杂志，2010，39(12):793

［5］桂双元.胃肠道神经内分泌癌的临床病理特征与诊治分析［J］.胃肠病学，2012，17(9):564

［6］王谊，喻璟瑞，向明飞，等.消化系统神经内分泌肿瘤的临床分析［J］.中国肿瘤临床与康复，2012，19(5):405

［7］周晓军，樊祥山.解读2010 消化系统肿瘤WHO 分类(Ⅰ)［J］.临床与实验病理学杂志，2011，27(4):341

［8］中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见［J］.中华病理学杂志，2011，40(4):257