新辅助化疗治疗局部晚期子宫颈癌的临床疗效评价

陈晓琴，廖绮琳，陈梅英，赖文君，贝玲玲

(广东省梅州市人民医院,广东 梅州 514031)

新辅助化疗治疗局部晚期子宫颈癌的临床疗效评价

陈晓琴，廖绮琳，陈梅英，赖文君，贝玲玲

(广东省梅州市人民医院,广东 梅州 514031)

目的 探讨紫杉醇联合顺铂辅助根治手术治疗局部晚期子宫颈癌的临床疗效。方法 将120例局部晚期子宫颈癌患者，按照随机、对照、双盲原则分为观察组和对照组各60例，2组患者均行根治手术治疗，观察组患者术前采用紫杉醇+顺铂行新辅助化疗2～3个疗程，比较观察组患者化疗前后血清糖类抗原(CA125)水平、鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)含量、瘤体直径、近期疗效，同时记录2组患者手术情况，包括手术时间、术中出血量、术后淋巴结转移率。结果 观察组经新辅助化疗，血清CA125及SCCA含量均明显降低，肿瘤直径明显缩小，与治疗前比较差异有统计学意义(P均<0.05)；观察组患者手术时间缩短、术中出血量明显减少、术后淋巴结转移率降低，与对照组患者比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论 紫杉醇联合顺铂新辅助化疗治疗局部晚期子宫颈癌能缩小肿瘤体积，改善预后，提高手术切除率，值得在临床推广。

新辅助化疗；晚期子宫颈癌；紫杉醇；顺铂；糖类抗原；鳞状细胞癌相关抗原；近期疗效

近年来，随着全球范围内宫颈细胞学技术的进展及HPV筛查率的提高，减少了宫颈癌的发生。但在发展中国家，宫颈癌仍然是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一。据WHO统计数据显示，宫颈癌死亡率位居女性恶性肿瘤相关死亡的第4位[1]，因此宫颈癌的治疗是妇科肿瘤医师面临的巨大挑战。宫颈癌以手术治疗为主，中晚期多数采用放射治疗。新辅助化疗(NACT)是指在恶性肿瘤手术或放疗前给予化疗，目的是缩小瘤体，无法手术切除或直接手术切除难度大的患者首先接受1～3个疗程的化疗，使患者获得手术机会，以提高手术切除成功率。NACT在宫颈癌的综合治疗中占据重要地位[2]，其目的是消灭或抑制微转移灶、缩小瘤体，提高手术成功率，以达到改善患者生存率的目的。本文观察了紫杉醇联合顺铂化疗方案对宫颈癌进行新辅助化疗的治疗效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择我院2008—2013年收治的局部晚期子宫颈癌患者120例，均经病理活检确诊，未发现远处转移病灶，经2个以上医师妇检后确定临床分期>ⅠB期但<ⅡB期，肿瘤直径>4 cm，既往未行化疗，排除肝、肾、心、肺及凝血功能异常患者。按照随机、对照、双盲原则将患者分为2组：观察组60例，年龄33～67(45.5±5.6)岁；国家妇产科联盟(FIGO)分期为ⅠB 2期25例，ⅡA 2期35例；鳞癌47例，腺癌10例，腺鳞癌3例；高分化25例，中分化20例，低分化15例。对照组60例，年龄35～64(47.2±4.2)岁；FIGO分期ⅠB2期28例，ⅡA2期32例；鳞癌45例，腺癌9例，腺鳞癌6例；高分化23例，中分化21例，低分化16例。2组患者在年

[7] 熊晶,刘凤英,陶光实. c-fos和c-jun在宫颈癌CIN及宫颈炎中的表达及意义[J]. 现代生物医学进展,2009,9(4):687-689

[8] De Freitas AC,Coimbra EC,Leitão MCG. Molecular Targets of HPV Oncoproteins:Potential Biomarkers for Cervical Carcinogenesis[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer,2014,1845:91-103

[9] 林川,熊希,杨君，等. 慢性宫颈炎定义与治疗方法的历史沿革[J]. 医学综述,2012,18(9):1330-1332

[10] 代其芳. 综合疗法治疗慢性宫颈炎的临床分析[J]. 医学信息,2011(3):877-878

[11] Brun JK，Youbi A，Hocke C，et al. Complications after effects of conizations and follow-up of patients after treatment；Assessment of 3 conizations methods[J]. J Gynecol Obster Biol Repord (Paris),2002,31(6):558-564

[12] Chen JY,Zhou DP,Liu YM,et al. A comparison between ultrasound therapy and laser therapy for symptomatic cervical ectopy[J]. Ultrasound Med Biol,2008,34(11):1770-1774

[13] 宋刚,干信. 甘露聚糖肽生物活性的研究进展[J]. 化学与生物工程,2007,24(4):14-16

[14] 石希均. 甘露聚糖肽注射液联合化疗治疗霍奇金淋巴瘤疗效观察[J]. 海南医学院学报,2011,17(3):350-357

[15] 程梅英. 甘露聚糖肽治疗宫颈糜烂260例临床观察[J]. 四川医学,2007,28(12)：1397-1398

[16] 代其芳. 慢性宫颈炎的临床特征及危险因素分析[J]. 医学信息,2011(2):456-457

[17] 刘涛,冯小梅. 甘露聚糖肽联合单磷酸阿糖腺苷治疗中老年带状疱疹的疗效观察[J]. 北方药学,2013,10(4):67-68

[18] 梁良,陈琳,王晓珊. 甘露聚糖肽和地榆升白片对放射治疗中白细胞减少症的临床评价[J]. 中国医药导刊,2013,15(8):1439-1441

[19] 张朕华,谢炜,吉蕊，等. 甘露聚糖肽对恶性实体肿瘤支持治疗的临床循证研究[J]. 中国医院药学杂志,2012,32(1):35-40

龄、性别、病情等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 观察组术前予紫杉醇135～175 mg/m23 h以上静滴完，第1天，用前30 min静推地塞米松10 mg，并肌注苯海拉明40 mg，心电监护6 h；顺铂总量75 mg/m2，第1—3天，分3 d滴完，加入0.9%的氯化钠500 mL中，期间给予水化及止吐药物。采用1～3个疗程化疗，最多行3个疗程，疗程间隔3周。对照组术前不进行特殊处理。2组患者同时行子宫广泛切除术及盆腔淋巴结清扫术，术后有淋巴结转移、宫旁浸润或脉管浸润等指征者追加盆外照射或化疗。

1.3观察指标 检测观察组患者化疗前后血清糖类抗原(CA125)水平、鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)含量。空腹采集静脉血5 mL，室温放置2 h，1 000 r/min离心20 min，于-20 ℃冰箱放置保存，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定血清CA125、血清SCCA浓度；观察化疗后瘤体直径变化及近期疗效。记录2组患者手术情况，包括手术时间、术中出血量、术后淋巴结转移率。

1.4近期疗效评定 按照国际抗癌联盟(UICC)进行疗效评定。完全缓解(CR)：盆腔及妇科CT检查肿瘤完全消退；部分缓解(PR)：瘤体体积缩小≥50%；无效(SD)：瘤体缩小<50%；进展(PD)：瘤体增加或出现新病灶。有效率以CR+PR计算。

1.5统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计分析。2组计量资料比较使用t检验，计数资料比较采用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1观察组化疗前后血清CA125、SCCA浓度及瘤体直径比较 观察组经新辅助化疗后血清CA125及SCCA含量均明显降低，肿瘤直径明显缩小，与治疗前比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 观察组化疗前后血清CA125、SCCA浓度及瘤体直径比较

2.2观察组化疗近期疗效 观察组化疗后CR 25例，PR 28例，SD 7例，PD 0例，有效率88%。

2.32组手术情况比较 观察组较对照组手术时间缩短、术中出血量减少、术后淋巴结转移率降低，2组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组手术情况比较

3 讨 论

宫颈癌的传统治疗是手术加放疗，广泛子宫切除术是Wertheim 1911年首创的，经过多次改良，已经成为宫颈癌的标准治疗手术方法，其5年生存率达75%～90%。但该手术方式仅局限于FIGO分期ⅡA1期及以下的患者，ⅠB2及ⅡA2分期的患者因肿物较大，宫旁浸润手术切除困难，多采取放疗。近年来大量研究表明，与单纯放疗相比，药物治疗在宫颈癌的治疗中起到至关重要的作用，NACT也逐渐应用于宫颈癌的治疗[3]。NACT应用于宫颈癌的治疗最早见于1988年Bendetti等的研究，并逐渐应用于临床[4]，有学者尝试NACT治疗晚期宫颈癌，部分宫颈癌患者获得保留生育能力的机会[5]。

目前关于NACT治疗宫颈癌的治疗效果报道多样，研究显示NACT能缩小肿瘤直径，减少宫旁累及、减轻深肌层浸润，降低淋巴管间隙浸润[6]，消除微小病灶，降低手术切除的高危因素，同时缩短手术时间、减少术中出血量。在本组资料显示，观察组患者手术时间缩短、术中出血量减少且淋巴切除率较高。近年来腹腔镜的广泛开展NACT缩瘤及改善局部症状方面优势明显，因此NACT能得到临床医生的认可。

CA125在宫颈癌患者的外周血表达特异性较高，其是一种从上皮性卵巢癌抗原检测出来能被单克隆抗体结合的糖蛋白。有研究资料表明，宫颈癌患者术前CA125水平明显高于健康对照组[7]。SCCA属于丝氨酸蛋白酶家族成员，SCCA-1和SCCA-2存在于鳞状细胞的胞浆中，健康人血液中不能测到SCCA，其特异性良好，被动释放到血液中[8]，不主动分泌，广泛存在于不同器官正常组织中，其水平有助于对子宫颈癌、食管癌、头颈癌等疾病进行诊断鉴别，对宫颈癌的诊断价值较高[9]。其含量高低能反映宫颈癌的分级、瘤体大小、瘤体侵袭状态及淋巴结转移等。对患者进行新辅助化疗能改善患者预后，本研究显示观察组患者血清CA125和SCCA浓度明显降低，可改善患者预后。

在新辅助化疗方案中，宫颈癌化疗的基础用药应以铂类为基础，化疗完全缓解率为9%～18%，有效率达80%以上[10]。在本组资料中，患者化疗方案均为紫杉醇联合顺铂，观察组患者瘤体直径明显缩小，提示新辅助化疗能提高宫颈癌患者手术治疗效果。顺铂是细胞周期非特异性药物[11]，有类似烷化剂双功能基团作用，与细胞内亲核基团结合，与DNA链上的碱基作用，改变正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍。紫杉醇是一种新的抗微管药物，特异性结合到小管β位上[12]，细胞内微管蛋白相结合，拮抗解聚作用，微管在进行有丝分裂时不能形成纺锤体，阻断肿瘤细胞分裂增殖。两者是公认的一线治疗宫颈癌的化疗药物，其疗效得到大家的一致认可，但用药剂量、用药周期是临床医师研究的热点。

尽管NACT优点突出，但在宫颈癌治疗中的临床价值未得到FIGO的认可，原因是NACT不能延长患者生存期，并能导致手术、放疗、化疗带来的更多毒副作用，缺乏大宗病理的临床随机对照研究也是其在宫颈癌的治疗价值存在争议的重要原因[13]。Tierney等[14]对NACT治疗的患者进行长达10年的随访，未发现NACT治疗在生存期方面的优势，英国学者Cochrane妇科肿瘤研究组统计术前NACT患者，能提高患者的无进展生存期，但对总生存率改善无明显影响[15]。日本学者曾做研究提出NACT患者因病理结果改善境地术后治疗比率，导致局部或远处复发率提高，患者整体生存率下降[16]。国内学者对该治疗方式也存在较大争议。

不同结论导致的NACT治疗意义的争议，原因是多方面的。化疗方案中尚无统一方案可循，临床病例显示多数化疗方案均包含铂类药物，但是其配伍形式多样[17]；同时NACT用药剂量、化疗疗程、给药途径也因人而异，化疗疗程更是受手术大夫的主观判断影响，化疗周期对结果的影响较大，因此多中心、大样本、前瞻随机的NACT临床研究值得期待。近年来宫颈癌的发病呈现低龄化的趋势，全球每年新增的宫颈癌患者，1/4以上的患者年龄<40岁，未育患者的比例逐年增加，传统治疗观念中，保留生育功能的宫颈癌手术治疗严格限制的肿瘤病灶<2 cm的患者，肿瘤病灶>2 cm的患者复发率为其10倍，子宫全切术被限制在2 cm内，这一治疗原则在2012年NCCN指南中进一步得到强调[18]。采用NACT减瘤后保留生育能力的治疗仍然是经验性治疗，缺乏多中心合作研究证实解决的安全性。目前NACT尚未获得国内专家的推崇，但是其在缩小瘤体、提高手术切除率、控制亚临床转移、保留生育能力方面优势明显，许多医师都在尝试。

目前我国宫颈癌绝对人数多、有效筛查手段在许多地区尚未普及，局部晚期宫颈癌患者较多，许多地区缺乏放疗设备。为保证患者可以得到及时治疗，NACT是一种合适的治疗方案。紫杉醇联合顺铂新辅助化疗治疗局部晚期子宫颈癌，能减少肿瘤体积，改善预后，提高手术切除率，值得在临床推广。

[1] 霍学青，邢建红，张玲平，等. 新辅助化疗联合放疗在局部晚期宫颈癌治疗中的作用[J]. 中国基层医药，2011，18(3)：343-345

[2] Benedetti-Panici P，Bellati F，Pastore M，et al. An update in neo-adjuvant chemo-therapy in cervical cancer[J]. Gynecol Oncol，2012，107(Suppl 1)：20-22

[3] 程晓东，吕卫国，叶枫，等. 局部晚期子宫颈癌新辅助化疗价值的评估[J]. 中华妇产科杂志，2011，41(2)：95-98

[4] 米建锋，迟博，徐红. 局部晚期宫颈癌介入治疗的现状及进展[J]. 医学综述，2011，16(13)：1977-1980

[5] Horn LC，Fischer U，Raptis G，et al. Tumor size is of prognostic value in snrglcally treated FIGO stage Ⅱ cervical cancer[J]. Gynecol Oncol，2010，107(2)：310-315

[6] 任亚娟,糜若然. 宫颈癌新辅助化疗临床应用及预后影响因素[J]. 国外医学妇产科学分册，2011,34(6)：415-418

[7] 童红莉，李娟，温新宇，等. 肿瘤标志物联合检测在宫颈癌诊断中的应用价值[J]. 标记免疫分析与临床，2011，18(3)：160-162

[8] 赵淑萍，王泽华. 紫杉醇联合顺铂用于局部晚期宫颈癌新辅助化疗近期疗效观察[J]. 华中医学杂志，2006，30(1)：43-44

[9] 温兰英. 75例宫颈癌新辅助化疗临床效果及意义[J]. 医学理论与实践，2009，22(5)：570-571

[10] Kodama J，Seki N，Nakamura K，et al. Prognostic factor in pathologic parametrium-positive patients with stage I B-ⅡB cervical cancer treated by radical surgery and adjuvant therapy[J]. Gynecol Oncol，2010，105(3)：757-761

[11] 王建飞，应杰儿，马胜林. 紫杉醇联合顺铂新辅助化疗方案治疗中晚期食管癌的临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志，2007，14(12)：961

[12] 牛东升，孙丽敏. 新辅助放疗治疗中晚期宫颈癌临床分析[J]. 中国实用医药，2012，7(26)：109

[13] 杨晋蓉，张英，谢珊莉，等. 新辅助化疗在中晚期宫颈癌治疗中的临床价值[J]. 西部医学，2012，24(3)：582

[14] Tierney JF,Stewart LA,Parmar MK. Can the published data tell us about the effectiveness of neoad juvant chemotherapy for locally ad-vanced cancer of the uterin cervix？[J]. Eur J Cancer,1999,35(3):406-409

[15] Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analjsis Collaboration(CCCMAC). Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for crevical cancer:individual patient data meta-analysis[J]. Cochrane Database Syst Rev,2010(1):CD008285

[16] 糜若然，陈星. 宫颈癌新辅助化疗的评价[J]. 国外医学妇产科学分册，2006，33(1)：61-63

[17] 马荣，陈曦海，耿晓星，等. 术前同期放化疗对局部晚期宫颈癌近期疗效的综合评价[J]. 实用肿瘤学杂志，2012，26(4)：314-318

[18] 张立英，曹文淼，陈立凌，等. 调强适形放疗同步紫杉醇加卡铂与同步单药顺铂方案治疗晚期宫颈鳞癌的比较研究[J]. 东南大学学报：医学版，2012，31(4)：456-459

[收稿日期] 2014-04-10

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.08.021

R737.33

B

1008-8849(2015)08-0852-03

2014-05-15