妊娠期糖尿病研究进展

张国军(综述)，郑丽华，孙锡红(审校)

(1.河北省正定县中医院内科，河北 正定 050800；2.河北省正定县医院妇产科，河北 正定 050800；3.河北省石家庄市妇幼保健院妇产科，河北 石家庄 050051)

妊娠期糖尿病研究进展

张国军1(综述)，郑丽华2*，孙锡红3(审校)

(1.河北省正定县中医院内科，河北 正定 050800；2.河北省正定县医院妇产科，河北 正定 050800；3.河北省石家庄市妇幼保健院妇产科，河北 石家庄 050051)

[关键词]妊娠期糖尿病；诊治；综述文献

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.036

妊娠期间首次发生或发现的糖耐量减低称为妊娠期糖尿病[1]。随着经济状况和生活方式的改变、肥胖或超质量妇女比例的不断增加，以及妊娠期糖尿病筛查诊断受到广泛重视，妊娠期糖尿病的发病率逐渐增加[2]。妊娠期糖尿病与流产、早产、巨大胎儿、胎儿宫内发育异常、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、剖宫产率增加及先兆子痫不良结局的发生密切相关，因而增加了围生儿及孕产妇的病死率。而通过对妊娠期血糖的控制和管理，母儿的近期及远期并发症均明显降低。因此，妊娠期糖尿病的筛查、诊断十分必要[3]。现就妊娠期糖尿病的流行病学趋势、病因学研究、诊断、饮食运动治疗和药物治疗综述如下。

1妊娠期糖尿病的流行病学趋势

1.1妊娠期糖尿病的流行病学目前国际上对妊娠期糖尿病采用的诊断方法和标准尚未完全统一，故而报道的发生率相差较大，为1%～14%[2]。不同种族妊娠期糖尿病的发生率存在较大差异。研究认为亚洲、美洲、印度洋和太平洋地区人种更易发生。目前国内大多数城市医院已开展了妊娠期糖尿病筛查，妊娠期糖尿病的检出率不断提高。由于我国疆土辽阔，各地的生活方式和营养状况不同，孕期保健水平也参差不齐，各地报道的妊娠期糖尿病的发生率存在一定的差异。我国妊娠期糖尿病发生率1%～5%，近年有明显增高趋势[4]。

1.2妊娠期糖尿病的危险因素(1)母亲因素：①年龄，一般认为高龄妊娠(≥35岁)是妊娠期糖尿病的高危因素；②多产次，产次为2次、3次、≥4次与1次相比，发生妊娠期糖尿病的风险进行性升高；③超质量或肥胖，无论何种族，肥胖均是孕妇发生妊娠期糖尿病的主要危险因素；④身材，在矫正母亲年龄后，身材矮小是妊娠期糖尿病的危险因素，腿长与身高的比率是口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h值的独立影响因子；⑤低出生体质量，出生体质量与成年后妊娠时患妊娠期糖尿病的风险呈负相关；⑥多囊卵巢综合征，多囊卵巢综合征患者妊娠前存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，在妊娠期间胰岛素抵抗进一步加重从而诱发妊娠期糖尿病；⑦孕期饱和脂肪摄入过多、α-地中海贫血、乙型肝炎病毒携带状态等。(2)家族史：糖尿病家族史、糖尿病母系遗传性。(3)本次妊娠情况：妊娠期高血压、妊娠早期高血红蛋白水平、铁储存增加、多胎妊娠。

2妊娠期糖尿病的病因学研究

妊娠期糖尿病病因不明，可能与胰岛素抵抗有关，妊娠后，胰岛素的敏感性较孕前下降50%～60%，而胰岛素分泌代偿性增加2.0～2.5倍，以维持正常血糖水平，故妊娠是一种生理性胰岛素抵抗状态。孕期胰岛素抵抗因素包括妊娠期激素水平变化、自身免疫、遗传等导致胰岛分泌胰岛素下降，机体组织器官对胰岛素敏感性下降，血中游离脂肪酸水平的变化，胰岛素受体后信号转导功能异常等。近年来认为炎症因子及脂肪因子在妊娠期糖尿病的发病中起重要作用，孕早期或孕中期血中肿瘤坏死因子、C反应蛋白以及白细胞计数升高可以预测孕中晚期是否发生妊娠期糖尿病。此外，孕期不健康的生活方式也会诱发妊娠期糖尿病的发生。

3妊娠期糖尿病的诊断方法和标准

多年来，针对妊娠期糖尿病的诊断方法和标准一直存在争议[5-6]。因此，制定合理一致的筛查和诊断规范成为国内外学者越来越关注的问题。为制定妊娠期糖尿病合理诊断标准，全球9个国家15个医疗中心在美国国立卫生研究院(National Institute of Health,NIH)的支持下，进行了高血糖与妊娠不良结局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcome,HAPO)研究。根据HAPO研究结果，国际妊娠合并糖尿病研究组(Internationnal Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG)在2010年提出了妊娠期糖尿病的诊断新标准[7]，美国糖尿病学会(American Diabetes Association ADA)在2011年对妊娠期糖尿病的诊断标准进行了更新[8]。2011年10月，妊娠合并糖尿病协作组对妊娠合并糖尿病的诊断标准进行讨论，提出了我国妊娠期糖尿病的诊治指南。世界卫生组织(Word Health Organization,WHO)在2013年也制定出妊娠期高血糖的诊断标准[9]。妊娠期糖尿病诊断标准如下：①推荐医疗机构对所有尚未诊断为孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus,PGDM)或妊娠期糖尿病的孕妇，在妊娠24～28周以及28周以后首次就诊时行75 g OGTT。②75 g OGTT的诊断标准[10]，服糖前及服糖后1、2 h,3项血糖值分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断妊娠期糖尿病。比以往的诊断界值5.6、10.3、8.6 mmol/L都有所降低。③孕妇具有妊娠期糖尿病高危因素，或者医疗资源缺乏地区，建议妊娠24～28周首先检查空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)。FPG≥5.1 mmol/L可以直接诊断妊娠期糖尿病，不必行OGTT；FPG<4.4 mmol/L，发生妊娠期糖尿病可能性极小，可以暂时不行OGTT。FPG为4.4～<5.1 mmol/L时，应尽早行OGTT。④孕妇具有妊娠期糖尿病高危因素，首次OGTT结果正常，必要时可在妊娠晚期重复OGTT。⑤妊娠早期因多种因素的影响，FPG降低10%，故妊娠早期FPG水平不能作为诊断依据。⑥未定期检查者，如果首次就诊时间在妊娠28周以后，建议首次就诊时或就诊后尽早行OGTT或FPG检查。妊娠期糖尿病的诊断方法：目前常用妊娠期糖尿病的诊断方法为75 g OGTT(75 g葡萄糖粉指纯葡萄糖粉，临床使用的为含结晶水的葡萄糖粉，故剂量应为82.5 g)。

4妊娠期糖尿病的治疗

4.1医学营养治疗医学营养治疗的目的是使糖尿病孕妇的血糖控制在正常范围，保证孕妇和胎儿的合理营养摄入，减少母儿并发症的发生[10]。原则是合理控制总能量，维持体质量的适宜增长；适当限制碳水化合物；保证充足的蛋白质；合理的脂肪摄入；膳食纤维的摄入要充足；保证足够的维生素、矿物质；给予合理的餐次安排。2005年以来的2项随机对照试验为妊娠期糖尿病营养治疗和管理提供了强有力的证据[11-12]。一旦确诊妊娠期糖尿病，应立即对患者进行运动指导、医学营养治疗、监测血糖的教育，并鼓励母乳喂养以改善糖代谢，降低子代发生2型糖尿病的危险。

4.1.1营养摄入量推荐每天摄入总能量应根据不同妊娠前体质量和妊娠期体质量增长速度而定[13]。妊娠早期应保证不低于1 500 kcal/d，妊娠晚期不低于1 800 kcal/d。推荐碳水化合物摄入量占总热量的50%～60%。推荐饮食蛋白质摄入量占总热量的15%～20%，每天需80～100 g，其中动物性蛋白至少占1/3，以满足孕妇妊娠期生理调节及胎儿生长发育。推荐膳食脂肪摄入量占总热量的20%～30%，但应适当限制椰奶、全脂奶制品、红肉类、动物油脂等饱和脂肪酸含量较高的食物，糖尿病孕妇饱和脂肪酸摄入量不应超过总摄入能量的7%；单不饱和脂肪酸应占脂肪供能的1/3以上。糖尿病孕妇应减少反式脂肪酸的摄入量，烹调油可选用不饱和脂肪酸含量较高的橄榄油、山茶油等，因为减少反式脂肪酸摄入量有助于增加高密度脂蛋白胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇水平，防止动脉硬化。膳食纤维是不产生能量的多糖。按理化性质分为非可溶性纤维和可溶性纤维。非可溶性纤维如植物中的纤维素，谷豆类种子的外皮，蔬菜的叶、茎和果实。可溶性纤维素如海带、紫菜中的藻胶，水果中的果胶，魔芋块茎中的魔芋粉，某些豆类中的胍胶等。可溶性纤维具有降低胆固醇、改善葡萄糖耐量、控制餐后血糖上升幅度的作用，推荐每天摄入量25～30 g。妊娠时母体对维生素A、维生素B12、维生素C、硒、钾、生物素、烟酸和每天总能量的需要量增加了18%左右，锌、核黄素的需要量增加了20%～25%，钙、磷、硫胺素、维生素B6的需要量增加了33%～50%，铁、叶酸和维生素D的需要量增加了1倍。微量元素中的锌、铬参与体内胰岛素的生物合成和体内能量代谢。铬能提高组织对胰岛素的敏感性，促进糖代谢和蛋白质的合成。因此，鼓励维生素和矿物质的补充，建议妊娠期有计划增加富含上述营养素的食物，如鱼、虾、奶制品、瘦肉、家禽、新鲜的蔬菜和水果。

4.1.2餐次的合理安排少量多餐、定时定量进餐对血糖的控制非常重要。一般来说每天5～6餐，使血糖尽可能波动少，早餐宜占总能量的10%～15%，中餐占30%，晚餐占30%，上午9～10时、下午3～4时及睡前各加餐1次占总热量的5%～10%，防止低血糖的发生。对于需要依靠注射胰岛素才能获得满意血糖控制的患者，要求其碳水化合物的摄入量与胰岛素剂量保持一致。总之，膳食计划必须实现个体化，要根据患者的经济条件、生活方式、文化背景及受教育程进行相应的营养教育和合理的膳食安排。

4.2妊娠期糖尿病的运动疗法所谓运动是指任何可以使躯体和肢体活动的方式。运动疗法则是配合药物、饮食疗法治疗妊娠期糖尿病的一项措施。运动疗法主要通过增加胰岛素的敏感性、增加胰岛素葡萄糖的转运能力及降低胰岛素抵抗调节血糖。20世纪90年代以来研究发现运动疗法对大多数妊娠期糖尿病患者是一种安全有效的方法，并且可以减少胰岛素的用量。美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)于2002年就孕期运动发表了新的建议和指南，推荐每天不少于30 min的运动，中等量运动对孕妇有利[14]。ADA(2011年)建议妊娠期糖尿病患者在整个孕期应坚持运动治疗，每天30 min的中等强度的运动有益于血糖水平的控制，并且对母儿无不良影响。运动宜在餐后30 min进行，可自10 min开始，逐步延长至30 min,其中可穿插必要的间歇，适宜的频率为3～4次/周。孕期通过合理运动可以明显改善孕妇的FPG及餐后2 h血糖水平。此外，运动还可以增进机体各部位血液循环，增强肌肉的力量和机体的能量，缓解压力，减轻焦虑，改善睡眠，减少产后忧郁症，控制孕期体质量的合理增长，保持正常体型，利于产后恢复。因此，在妊娠期糖尿病治疗中，运动疗法日益受到重视。

4.3药物治疗

4.3.1胰岛素治疗①超短效人胰岛素类似物：门冬胰岛素(诺和锐)，妊娠期用药的分级为B级，国家药品食品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)已批准门冬胰岛素在妊娠期使用，特点是起效快、达峰值快、药效维持时间短、注射部位的药物吸收稳定。具有较强或最佳的降低餐后血糖的作用，不易发生低血糖，用于控制餐后血糖水平[15-16]。②短效胰岛素：其特点是起效时间较超短效胰岛素类似物慢，作用时间较长，必需在餐前30 min皮下注射，剂量易于调整，可皮下、肌内和静脉注射使用。③中效胰岛素：是含鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子的混悬液，只能皮下注射而不能静脉使用。其特点是起效慢，药效维持时间长，主要用于补充体内基础胰岛素。④长效胰岛素类似物：地特胰岛素也被SFDA批准用于妊娠期，可控制夜间血糖和餐前血糖。

妊娠期胰岛素治疗原则如下。①尽早使用胰岛素：糖尿病孕妇经医学营养治疗1～2周(若孕周较晚，时间可以适当缩短)血糖控制仍不满意，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超标，应及时加用胰岛素治疗。②尽可能模拟生理状态，避免血糖忽高忽低及低血糖：最符合生理要求的胰岛素治疗方案为餐前超短效或短效胰岛素联合基础胰岛素[17]。餐后高血糖的孕妇推荐餐前皮下注射短效胰岛素或超短效胰岛素类似物。基础胰岛素可以通过皮下注射中效胰岛素或泵入超短效胰岛素。③剂量和胰岛素治疗方案必须个体化：每个人自身的胰岛素抵抗状态程度不同，对胰岛素的敏感性也不同，且即使同一患者，在妊娠的不同阶段，不同的生理状态下胰岛素抵抗状态程度不同，血糖水平的高低不同，因此，胰岛素治疗必须个体化。④胰岛素的治疗必须在饮食治疗的基础上进行，同时要保持情绪的稳定及相对稳定的运动量。

妊娠期胰岛素治疗注意事项如下。①初始应用胰岛素，一律用短效或速效胰岛素，待血糖稳定后再改用其他种类胰岛素。②胰岛素初始使用应从从小剂量开始，0.3～0.8 U·kg-1·d-1。每天计划应用的胰岛素总量分配到三餐前使用，分配原则是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。③调整幅度不要太大，调整频率不要太频繁。每次调整剂量的幅度为10%～20%,以增减1～2 U为宜，优先调整餐后血糖最高的相应餐前的胰岛素用量。每次调整后观察2～3 d判断疗效，直到达到血糖控制目标。④胰岛素治疗期间清晨或空腹高血糖的处理：导致清晨或空腹高血糖的主要原因有黎明现象、夜间胰岛素作用不足和Somogyi现象。黎明现象、夜间胰岛素作用不足夜间均无低血糖发生，需要增加睡前中效胰岛素的用量。Somogyi现象即胰岛素引起的低血糖后的高血糖反应，因胰岛素过量导致夜间发生了低血糖，继而发生低血糖后的反跳性高血糖，应减少中效胰岛素的用量。⑤妊娠过程中机体对胰岛素需求的变化：妊娠中、后期，由于胰岛素拮抗激素的作用，胰岛素的需要量发生相应改变，应严密监测血糖，及时调整胰岛素用量。

4.3.2口服降糖药物在妊娠期应用的评价口服降糖药物在妊娠期糖尿病使用的安全性问题涉及3个方面：①胎盘通透性，药物的胎盘通透性越低，提示越安全；②药物是否存在致畸作用；③药物与不良妊娠结局的关系。近年来越来越多的研究证实对于妊娠期糖尿病，口服降糖药物与胰岛素同样可以有效的控制血糖，且口服降糖药物具有使用方便、价格低廉、患者使用痛苦小、低血糖发生率低等优点[3，18-19]。口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在妊娠期糖尿病孕妇中应用的安全性和有效性不断被证实,但我国尚缺乏相关研究，且这2种口服药物均未纳入我国妊娠期糖尿病治疗的注册适应证。但对于拒绝应用胰岛素的孕妇，可以在知情同意的情况下应用格列本脲或二甲双胍降，能有效地控制血糖，同时不增加母儿的不良预后。

格列本脲：格列本脲和胰岛素治疗妊娠期糖尿病患者的围生儿结局无明显差别。格列本脲几乎不通过胎盘，对胎儿无不良影响。可以作为饮食和运动治疗后血糖控制不佳的妊娠期糖尿病患者的一线用药。格列本脲使用方便，且价格便宜。但用药后发生子痫前期和新生儿黄疸需光疗的风险升高[20]。格列本脲降糖机制是刺激胰岛β细胞释放胰岛素，应用后是否会进一步损伤胰岛β细胞，加速胰岛β细胞功能的衰竭，需要进一步研究证实。

二甲双胍：是胰岛素增敏剂，通过减少肝糖元异生，抑制葡萄糖的吸收，促进糖酵解，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善糖的代谢，并且可以增加周围组织对胰岛素的敏感性，因而降低了因胰岛素抵抗而导致的高胰岛素血症。因为二甲双胍不刺激胰岛素分泌，所以不会导致孕妇体质量过度增加和新生儿低血糖。多囊卵巢综合征患者多伴有胰岛素抵抗和早期流产，使用二甲双胍可以增加妊娠成功率，对妊娠早期的维持有重要作用。目前的资料显示，妊娠早期应用对胎儿无致畸性。但由于该药可以通过胎盘屏障，妊娠中晚期应用对子代的长期影响尚不明确，所以二甲双胍的推广应用需要更大样本前瞻性研究的证实。

阿卡波糖：是葡萄糖苷酶抑制剂，通过在小肠内竞争性抑制葡萄糖苷酶，使糖的吸收减缓、减少，降低餐后血糖。一些小样本的研究显示阿卡波糖对妊娠期糖尿病的血糖控制良好。Bertini 等[20]进行了前瞻性研究，饮食控制失败的妊娠期糖尿病患者中，接受胰岛素27例，口服格列本脲24例，口服阿卡波糖14例，3组FPG及餐后2 h血糖、新生儿出生体质量差异均无统计学意义。因此，阿卡波糖可能是治疗妊娠期糖尿病的另一种可供选择的口服降糖药。

综上所述,妊娠期糖尿病的发生率逐年增多，妊娠期糖尿病的诊断及治疗也受到医学界广泛关注，妊娠期糖尿病一旦确诊，应加强母婴检测，及时干预治疗，控制妊娠期血糖水平并加强妊娠期糖尿病孕妇的产后随访，指导其改变生活方式，鼓励母乳喂养，对降低母儿近、远期并发症都有极其重要的作用。

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(本文编辑：赵丽洁)

·综述·

[中图分类号]R587.1

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)07-0862-05

[收稿日期]2014-08-22；[修回日期]2014-09-20

[作者简介]许燕红(1960-)，女，陕西绥德人，中国石油天然气集团公司中心医院主治医师，从事眼科疾病诊治研究。