老年戊型肝炎高胆红素血症并发侵袭性肺曲霉菌感染致肝衰竭1例

徐鹤翔，吕 春，梁利民，郑吉顺

老年戊型肝炎临床症状重，肝衰竭的发生率高，宜易发生各种病原微生物感染，加速病情恶化。我们诊治1例戊型肝炎导致肝衰竭并发肺曲霉菌感染的老年患者，现报道如下。

1 病例摘要

患者男性，77岁。因“乏力、纳差、腹胀、尿黄20天”于2013年5月18日入院。缘于4月28日无诱因下感乏力、纳差、腹胀、尿黄，当地医院查抗HEV-IgM阳性、抗HEV-IgG阳性，HBsAg、抗HCV、抗HAV均为阴性，肝功能TBIL87 μmol/L，DBIL64 μmol/L，ALB 35g/L，ALT 276 U/L，AST 361 U/L，PTA 69%，予以还原性谷胱甘肽、复方甘草酸制剂、思美泰治疗，5月10日复查肝功能，TBIL上升至238μmol/L，PTA下降至47%。加用地塞米松5 mg·d-1及新鲜血浆200m l/d治疗1周，5月17日查肝功能，TBIL为383.9μmol/L，PTA为52%。为进一步诊治来我院收住。2008年曾行“贲门癌”根治术，术后恢复良好。否认血吸虫病史，无生食鱼片，无长期大量饮酒史。查体：体温 36℃，脉搏 78次/min，呼吸16次/min，血压 130/80 mmHg。神志清楚，精神萎靡，皮肤巩膜重度黄染，无肝掌及蜘蛛痣。心肺听诊无异常发现，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。扑翼样震颤阴性。实验室检查：WBC：17.05×109/L，N：0.89，HGB：160 g/L，PLT：169 ×109/L。 TBIL：530 μmol/L，DBIL：424.5 μmol/L，ALB：29.8 g/L，ALT：146 U/L，AST：74 U/L，PTA：47%。入院后给予甘草酸二胺、谷胱甘肽、前列地尔、思美泰、促肝细胞生长素治疗，另给予氢化可的松300 mg·d-1、白蛋白、新鲜血浆、丙种球蛋白、复合氨基酸、脂肪乳、维生素和高糖等支持治疗。5月19日患者出现咳嗽、咳痰、气促，咳大量黄脓痰，痰带血丝，午后出现发热，热前畏寒，体温38.5℃，胸片示右下肺炎性改变（图1、图2）。痰涂片未见异常，结核菌素试验阴性。给予比阿培南（0.3 g q12h）加强抗感染及氨溴索化痰治疗，并给予血浆置换。23日痰培养示曲霉菌，痰涂片示霉菌阳性，加用伏立康唑（负荷剂量 400 mg q12h/第一个24 h，维持剂量 200 mg q12h。27日复查胆红素下降至342.1 μmol/L，PTA：55%，血常规示 WBC：10.26×109/L，N：0.94，但肺部CT示病灶较前明显扩大，并可见多处空洞，伴右侧胸腔积液（图3）。加用卡泊芬净加强抗真菌治疗（首剂70 mg，维持剂量35 mg qd）。6月3日肺部CT提示两肺出现大片浸润影，右侧液气胸，肺不张（图4）。胸水培养示曲霉菌，患者气促、胸闷进行性加重，最终因呼吸衰竭，抢救无效死亡。

图1 胸片 右下肺见斑片状阴影

图2 肺部CT片 右肺中叶见大片密度增高影，内可见支气管充气征

图3 肺部CT片 右肺中下叶、左肺下叶见大片密度增高影，左肺下叶后基底段可见一厚壁空洞，腔内见结节影

图4 肺部CT片 右肺大量液气胸，右肺中下叶大面积实变影，左肺上叶见片状模糊影

2 讨论

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒感染导致的急性传染病，常引起暴发流行，近年来散发病例持续上升。戊型肝炎的临床经过与甲型肝炎相似，但高胆红素血症的发生率较高，病死率为1%～4%[1]，其中老年戊型肝炎肝衰竭的发生率较青壮年高[2]。

肝功能衰竭患者，易发生各种病原微生物感染，而感染又会加重肝脏损伤，导致患者病情恶化，甚至死亡[3]。曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉等。对免疫功能正常的个体，曲霉可成为过敏原可引起肺或鼻窦的局限性感染；对免疫功能严重受损者，曲霉可在肺或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其他器官[4]。侵袭性肺曲霉菌感染属于深部真菌感染，早期临床症状不典型，也可能被原发病的临床表现所掩盖，导致早期诊断困难，治疗不及时或者确诊时已失去最佳的治疗时机，预后差，病死率极高[5]。

本例患者发病后有应用大剂量糖皮质激素史，早期白细胞升高，呼吸道症状不明显，影像学表现无明显特异性，后出现畏寒、发热，咳嗽、咳大量深褐色浓痰，带有血丝，肺部病灶扩大，多次痰培养及涂片示曲霉菌，随后抗真菌治疗未能控制肺部感染病灶，咳嗽、咳痰加重，出现气促、胸闷，最后因呼吸衰竭而死亡。

本例患者治疗的经验及教训有：（1）发病后应用糖皮质激素时间超过1周，虽然糖皮质激素在肝衰竭前期或早期短时间冲击使用能改善部分患者症状，但因其可减弱中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等吞噬杀灭曲霉孢子、菌丝的功能，导致患者发生侵袭性曲霉菌感染风险的皮质醇阈值要比其他患者低。实验研究表明皮质醇能够促进曲霉菌生长[6]，临床研究表明大量使用糖皮质激素是肝衰竭患者发生侵袭性曲霉菌感染的高危因素之一。长期广谱抗生素的使用及频繁的侵入性操作也是不容忽视的风险因素[7，8]；（2）肺曲霉菌感染者肺部影像学表现多样，特异性差，经典的晕轮征与新月征只见于少数肺曲霉菌患者，大部分患者表现为实变和渗出，空洞相对多见，而新月征及晕轮征少见，不利于该病的早期诊断。该患者起病隐匿，早期症状不典型，被原有的肝炎病情所掩盖，早期白细胞及中性粒细胞升高未引起足够重视，发热时肺部影像学表现缺乏特异性改变，与普通肺部感染无法鉴别，肺部病灶迅速进展扩大并出现空洞及液气胸，痰培养结果相对时间较长，延误了诊断和治疗，待确诊后再进行针对性治疗已错过最佳治疗时机。近期有报道部分肝衰竭患者如能尽早抗真菌治疗可抑制肺曲霉菌进展[9，10]。对于肝衰竭患者，如果病程中出现发热、咳嗽、痰中带血、胸痛等症状，肝功能短期内迅速恶化，白细胞总数及中性粒细胞比例升高，普通抗感染治疗效果不佳，肺部影像学表现为实变和空洞，要权衡利弊，必要时及时给予经验性抗真菌治疗；（3）对于肝衰竭合并侵袭性肺曲霉菌感染应尽早抗真菌治疗，伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B脂质体、卡泊芬净及米卡芬净均可用于曲霉菌感染的治疗。对于侵袭性肺曲霉菌感染的治疗，一般认为轻、中症肺曲霉病或作为经验性用药可选择伊曲康唑；病情较重者应当选择伏立康唑。当患者不能耐受其他药物或其他药物无效时应改用卡泊芬净或米卡芬净；抢救极危重患者时可考虑联合用药[4]。最近，周俊英等[11]报道了2例肝功能衰竭合并肺曲霉菌病初始联合抗真菌治疗获得满意疗效。对于重症患者，初始治疗往往需要联合抗真菌治疗，即便如此，病死率依然较高。

在肝衰竭的诊疗过程中，除积极治疗原发病以外，要慎用糖皮质激素，合理应用抗菌药物，避免不必要的侵入性操作，定期空气消毒，减少曲霉菌感染的风险。同时对于有疑似曲霉菌感染的病人，要密切观察病情变化，尽早诊断，必要时给予经验性抗真菌治疗，以改善预后。

[1]Purcell RH，Emerson SU.Hepatitis E:an emerging awareness of an old disease.J Hepatol，2008，48（3）:494-503.

[2]中国医师协会感染科医师分会.戊型病毒性肝炎诊疗规范.中华临床感染病杂志，2009，2（5）:260-263.

[3]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）.实用肝脏病杂志，2013，16（3）:210-216.

[4]中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）. 中华内科杂志，2007，46（11）:960-966.

[5]王玮，赵彩彦，王亚东，等.乙型肝炎病毒相关肝功能衰竭合并侵袭性肺曲霉菌病的临床特点与转归.中华传染病杂志，2011，29（1）:34-40.

[6]Foreman MG，Mannino DM，Moss M.Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death:analysis of the National Hospital Discharge Survey.Chest，2003，124（3）:1016-1020.

[7]Wu Z，Ling Z，Shao F，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute-on-chronic liver failure.J Int Med Res，2012，40（5）:1958-1965.

[8]Wang W，Zhao CY，Zhou JY，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with HBV-related liver failure.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2011，30（5）:661-667.

[9]段文斌，段惠春，周小平.亚急性肝衰竭并发肺曲霉菌感染1例报告. 实用肝脏病杂志，2012，15（2）:160.

[10]田沂，唐晓鹏，李辉.重型肝炎合并肺曲霉菌感染的临床特点与治疗. 中华肝脏病杂志，2007，15（9）:967-968.

[11]周俊英，孙惠.伏立康唑联合卡泊芬净成功治疗2例肝功能衰竭合并侵袭性肺曲霉菌病.中华肝脏病杂志，2014，22（3）:239-240.