复方牛胎肝提取物治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察

卢 敏，毛 华，黄纯炽，唐银丽，张能友，席建东

慢性乙型肝炎是我国肝炎肝硬化的主要病因之一。肝纤维化是由于在炎症修复过程中肝内细胞外基质（ECM）生成与降解失衡，过多的胶原在肝内沉积所致，肝纤维化是导致肝硬化的基本致病过程[1]。慢性肝炎患者肝纤维化的发生率为59.36%，其中有25%～40%肝纤维化患者最终将发展成肝硬化[2]。因此，能早期发现并得到及时的治疗对慢性乙型肝炎患者非常重要。通过抑制病毒及控制肝纤维化以延缓或阻止病情向肝硬化发展仍是目前慢性乙型肝炎治疗的主要环节。复方牛胎肝提取物是已获国家批准并上市应用的抗肝纤维化药物。本研究采用复方牛胎肝联合基础护肝治疗，观察其对乙型肝炎肝硬化患者肝功能及肝纤维化程度的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2013年12月至2014年12月在我科住院的乙型肝炎肝硬化患者120例，男性86例，女性34例；平均年龄（55.1±5.4）岁。诊断符合2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会修订的慢性乙型肝炎防治指南[3]。排除甲、丙、丁型和戊型肝炎病毒重叠感染，排除酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病。本研究获我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将患者随机分为两组。对照组予以基础护肝治疗，包括甘草酸制剂、还原型谷光甘肽、多烯磷脂酰胆碱等；治疗组在此基础上予以复方牛胎肝（安珐特，黑龙江江世药业有限公司）80 mg口服，3次/d，治疗 3 m。

1.3 检测 使用全自动生化分析仪检测肝功能指标（中山标佳生物科技有限公司）；采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA定量（德国凯杰生物科技有限公司）；采用间接免疫荧光法检测血清自身免疫肝病抗体（北京欧蒙诊断技术有限公司），以排除诊断；采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（上海科华生物有限公司）。

1.4 Fibrotouch检测肝脏硬度值（Liver stiffness measurement，LSM）变化 Fibrotouch（FTB型，无锡海斯凯尔医学技术有限公司）作为新的一种无创性评估肝纤维化程度的检测手段，其对诊断肝纤维化分级的准确性良好，通过快速给出定量的LSM值，能评估肝纤维化程度。检测时，选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间为检测区域。首先使用二维成像，避开肝内囊肿、结节、大血管等组织。Fibrotouch探头含2个换能器（电动换能器、超声换能器），先由电动换能器产生一组频率为50 Hz，振幅为2 mm的振动，其通过肝组织时产生弹性剪切波，再由超声换能器连续捕获测量该弹性剪切波的传播速度，再通过仪器配置的计算机将其换算成肝脏硬度值，以Fibrotouch探头在检测区域连续检测肝脏硬度，结果用弹性值（Kpa）表示，连续检测10次，取中位数为检测结果，要求四分位差小于中位数的1/3。本组检测成功率≥60%，视为结果可靠。本研究将两组患者进行Fibrotouch检测，对比治疗前后LSM值变化。

1.5 腹部B超检查 使用飞利浦IU22彩色超声诊断仪行腹部超声多普勒检查，测定治疗前后门静脉内径、脾脏厚度、脾静脉宽度值。

1.6 统计学处理 应用SPSS 13.0软件对数据进行处理和分析，计量资料以（）表示，同组前后资料的比较采用t检验，组间比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标和LSM变化 治疗前两组患者TBIL、ALT、ALB、LSM比较，差异无统计学意义（P>0.05），而治疗后两组上述指标均得到改善，但治疗组与对照组比，改善更明显，两组差异有统计学意义（P<0.05，表 1）。

表1 两组治疗前后肝功能指标和LSM（）比较

表1 两组治疗前后肝功能指标和LSM（）比较

与对照组治疗后比，①P<0.05

例数治疗组80对照组40治疗前治疗后治疗前治疗后TBIL（μmol/L）76.52±9.7033.0±2.07①76.1±10.1748.62±4.24 ALT（U/L）222.20±35.3836.40±5.86①216.60±34.5752.60±7.3 ALB（g/L） LSM（Kpa）31.0±1.58 14.68±2.2435.0±1.58① 10.78±1.15①30.4±2.30 16.08±2.3031±1.58 15.26±2.17

2.2 两组患者治疗前后门脉主干内径、脾脏厚度和脾静脉宽度的变化 两组患者治疗前门静脉内径、脾脏厚度和脾静脉宽度差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗后上述各指标与同组治疗前比较明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后治疗组门静脉内径、脾脏厚度和脾静脉宽度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 2）。

表2 两组患者治疗前后B超检测门静脉系统指标（cm，）比较

表2 两组患者治疗前后B超检测门静脉系统指标（cm，）比较

与对照组治疗后比，①P<0.05

例数治疗组80对照组40治疗前治疗后治疗前治疗后门静脉内径1.42±0.081.26±0.08①1.43±0.041.36±0.05脾脏厚度4.4±0.213.97±0.04①4.40±0.124.20±0.10脾静脉宽度0.94±0.030.87±0.02①0.95±0.020.92±0.02

3 讨论

慢性乙型肝炎是亚洲肝硬化及肝癌最常见的病因[4]。肝纤维化发生的细胞学基础是肝星状细胞（HSC）产生的细胞外基质过多。当肝损伤时，位于窦周Disse腔内静止状态的HSC转变成具有增殖、收缩、迁移、促进炎症和纤维生成活性的表型，即肌成纤维细胞。因此，我们针对以HSC激活为核心的纤维化形成网络，探索抗纤维化治疗的途径。下调HSC的活化、抑制HSC的增殖、收缩、促炎效应及纤维组织形成，刺激HSC凋亡，调节基质金属蛋白酶、促进ECM降解等，就可以达到抗肝纤维化的目的。

安珐特是从牛胎中提取而来，含有多种物质，包括干扰素（Interferon，IFN）、肝细胞生长素（Hepatocyte growth factor，HGF）、成纤维细胞生长因子（Fibtoblast growth factor，FGF）、 胰岛素样生长因子 -1（Insulin-like growth factor，IGFI）、维生素 B12、肌醇等，临床上一般用于慢性肝病和肝纤维化的治疗，能够通过细胞因子间的拮抗效应，抑制星状细胞活化，通过减少 ECM的合成和释放，降低胶原的合成，以达到阻止肝纤维化形成的目的[5]。它还通过IGF-1和 HGF等细胞因子间的协同作用，启动肝细胞粗面内质网及核糖体内反应，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞，提高患者白蛋白水平[6]。同时，IGF-1、HGF和肌醇之间的相互协同作用，能诱导肝细胞和线粒体膜的聚糖蛋白受体，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，同时通过促进脂肪酸和载脂蛋白的结合，提高线粒体的能量代谢[7]。

目前，肝组织活检是判断肝纤维化程度的金标准，但因其具有一定的有创性，限制了其临床应用，而Fibrotouch是近年来在Fibroscan基础上发展起来的新技术，其检测肝纤维化程度具有无创性、准确性、可重复性，目前已逐步运用于临床肝纤维化程度的检测及抗纤维化治疗效果的评价[8]。Fibroscan检测的LSM值与肝纤维化程度呈明显的正相关，能较好地反映肝纤维化程度，LSM值与肝纤维化分期轻重程度呈明显的正相关关系，即LSM值越高，肝纤维化程度越重[9]。

随着肝纤维化程度的加重，门静脉血流动力学的改变越明显，对脾脏也造成不同程度的影响，可能是门静脉压力增高引起淤血性脾肿大和脾动脉血流增加，引起充血性脾肿大，其中淤血是主要原因[10～13]，而脾脏大小和脾静脉直径可作为肝纤维化程度的评价指标[11，12]。有人[14～17]等回顾性分析了 155例行肝脏活检，并按肝纤维化程度分期的慢性乙型肝炎患者，发现随着肝纤维化程度的加重，患者脾脏厚度、脾脏长径和脾静脉直径逐渐增大，并且具有正相关关系。研究认为[18～21]，引起慢性乙型肝炎患者脾脏肿大最常见的原因是门脉高压和慢性炎症刺激脾脏增生的结果，而肝脏纤维化是导致门脉高压的重要原因。他们研究发现脾脏厚度与肝脏炎症有一定的相关性，肝脏重度炎症与中度炎症组比，脾脏厚度有显著性差异。随着肝脏纤维化的加重，脾脏厚度有逐渐增大的趋势，故慢性乙型肝炎患者脾脏厚度与肝纤维化程度呈正相关。还有研究发现[22～25]，B型超声波测量脾静脉管径宽度、脾脏厚度是评估肝纤维化程度的可靠指标。因此，本研究选择测定治疗前后患者门静脉内径、脾脏厚度、脾静脉宽度值作为评价肝纤维化程度的指标。

孙涛等[15]研究发现安珐特片治疗慢性乙型肝炎患者，临床主要症状、肝功能指标和肝纤维化指标均较对照组明显改善。本研究发现，应用复方牛胎肝治疗慢性乙型肝炎患者，治疗后门脉内径、脾脏厚度、脾静脉宽度明显低于对照组，说明复方牛胎肝对肝纤维化有明显的改善作用。同时，治疗组患者肝脏炎症活动度较对照组明显改善，且白蛋白较对照组明显增加，说明安珐特不仅具有保肝护肝的作用，而且还具有一定的促进肝细胞蛋白合成及分泌的能力。

延缓肝纤维化的进展是肝硬化治疗的主要措施，复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎肝硬化患者不仅能改善肝功能，提升白蛋白，同时还可延缓肝纤维化进展，可广泛应用于慢性乙型肝炎及肝硬化的治疗。

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