大功率微波消融治疗肝癌临床疗效及其复发危险因素分析

张宁宁，程晓静，刘建勇，周永和，李 菲，陆 伟

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最为常见的恶性肿瘤之一。肝癌患者确诊时大多已属中晚期，同时伴有肝硬化，肝脏储备功能差，很多患者不能耐受手术治疗。近年来，在超声引导下微波消融（Microwave ablation，MWA）治疗肝癌作为微创热消融技术迅速发展，其对小肝癌的疗效确切[1]，总生存率可与外科手术相媲美[2]。对大于3 cm的肝癌，该治疗虽然能破坏肿瘤[3]，但其存在局部复发的问题[4]。因此，扩大单针消融范围，以最大限度地一次实现肿瘤坏死是解决该问题的关键。为避免消融过程中针道过热导致皮肤组织灼伤，临床上常用的微波功率多数在60 W以下[3]。近年来，随着冷循环微波及微波消融针材料的改进，大功率消融已在临床应用，但其安全性及疗效报道仍较少。本研究通过回顾性比较超声引导下大功率MWA治疗不同大小的肝癌患者的疗效，观察治疗后并发症发生和复发率情况，以总结肝癌复发的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012年1月至2013年6月在我院接受MWA治疗的HCC患者45例，男38例，女7例；年龄（37.0±7.3）岁，中位年龄58.4岁。诊断符合2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）肝癌临床实践指南有关肝癌[5]临床诊断标准及美国肝病研究学会（AASLD）关于HCC的临床诊断标准[5]。患者血清HBsAg阳性，病灶>3 cm。除外肝外转移瘤、门静脉主干及左右分支癌栓形成、血小板<40×109/L、凝血酶原时间>25 s。病灶大小为3.0～5.0 cm 46个，>5.0 cm 14个；单发肿瘤29例，2个病灶14例，3个病灶1例。临近隔肌、胆囊、肝门部、胃肠道肿瘤分别有6、4、5、2例；初治23例，复治22例；Child A级31例，B级14例；甲胎蛋白升高11例。HBV DNA阳性26例。

1.2 微波消融治疗 使用ECO-100C型智能微波治疗仪（南京亿高微波系统工程有限公司），微波频率为（2450±10）MHz，输出功率为 10～100 W，连续可调，低损耗同轴电缆传输与硬质微波辐射天线相连，天线直径1.7 mm，长180 mm。配用流体蠕动泵作为水循环动力泵（无锡天利流体技术有限公司），循环冷却用水为冷生理盐水（0℃～4℃）。使用超声5500（日本日立公司），探头频率为2.5～5.O MHz普通超声探头，手术时用一次性医用薄膜包裹探头。术前进行超声造影或CT、MRI检查，详细了解病变情况。超声造影检查了解病灶的位置、形态、大小和肿瘤内部及周边血供情况，确定最佳进针部位和途径。根据病灶位置选择体位，在超声定位后常规消毒、铺巾，给予2%利多卡因在进针点局部麻醉，在超声引导下将15G冷循环微波天线穿入肿瘤预定部位。根据肿块大小、位置和患者情况选择不同功率（80～100 W）和作用时间（6～12 min），启动微波辐射，并同时给予芬太尼静脉麻醉，行动态心电、呼吸、血压监护。治疗以达到安全地带至肿瘤外周0.5 cm为完全毁损目标。

1.3 疗效判断及随访 全组患者术后均行影像学和实验室检查，治疗后48～72 h内评价疗效。消融病灶为低密度且无增强区域者定为肿瘤完全消融；有局部增强者定为局部残留。对局部残留病灶则在一周内行补充治疗。术后4 w行超声造影、增强CT或MRI和血清肿瘤标志物检测，以后在第3个月和6个月复查一次。对原消融病灶或在其周围2 cm内重新出现造影剂增强、体积增大或出现与原消融病灶相连的新病灶，诊断为局部进展（复发）；对发生在肝脏其它部位的肿瘤则定义为新发灶。对复发患者，记录在MWA治疗后经增强CT或MRI检查发现复发灶的时间和生存状况；对无复发患者，随访时间截止于2014年1月。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以（）表示，采用配对t检验；计数资料比较采用卡方检验，采用Logistic分析方法对有显著性差异的指标进行多因素分析，计算各独立危险因素的 OR值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同大小肿瘤的完全消融率 本组45例患者均在超声引导和静脉麻醉下行MWA治疗，超声图像显示在消融开始后1 min内，肿瘤部位呈现出较高的回声区。治疗后48～72h内行超声造影检查判断疗效，不同大小肿瘤的完全消融率见表1。

表1 不同大小肝癌完全消融（%）情况

2.2 复发及与复发有关的危险因素分析 随访6～24 m，中位随访15 m。局部复发10例（22.2%），新发病灶8例（17.8%）。单因素分析发现共有4个可能与复发有关的因素为肿瘤病灶临近危险区域（P＝0.017）、血清HBV DNA阳性（P＝0.027）、病灶数目多（P＝0.022）和术前血清AFP水平高（P＝0.025，表2）。

表2 复发与未复发患者相关因素的单因素分析

将单因素分析中发现的与复发相关的4个因素进行Logistic回归分析，结果发现血清HBV DNA阳性（P=0.031）和肿瘤病灶临近危险区域（P=0.039）是MWA术后复发的独立危险因素（表3、图1）。

表3 多因素Logistic回归分析

图1 危险区域和血清HBV DNA阳性与肝癌治疗后复发有关

2.3 并发症和总体生存率情况 全组患者住院期间无死亡病例，26例（57.8%）患者术后在住院期间出现低热，体温在37～38.5℃波动，经物理降温后热退，出院前多数患者体温恢复正常。术后15例（33.3%）患者主诉消融部位疼痛，给予盐酸哌替啶50 mg肌肉注射止痛治疗，多数患者疼痛缓解。4例（8.9%）患者发生少量右侧胸腔积液，经内科积极治疗后吸收好转。所有患者未发生大出血、肝破裂、肝脓肿、肠穿孔等严重并发症。本组患者1 a和2 a生存率分别为 95.6%（43/45）和 86.7%（39/45）。

3 讨论

MWA治疗肝癌的优点在于对肿瘤原位消融的同时，能减少对正常肝组织的损伤，与射频消融相比，大功率微波热消融区域更大，消融过程中基本不受组织电阻率和炭化的影响[6]，因此MWA具有更高的消融温度和更大的消融范围[7，8]。现阶段，使用低功率（60 W左右）微波消融HCC的文献报道较多[3，9]，且取得了较好的临床疗效。对于体积较大的肝癌采取大功率MWA治疗，在治疗过程中需要增大功率和延长消融时间，以满足完全消融，有可能因电极杆温度过高而使皮肤组织灼伤，因而限制了增大功率以获得更大消融范围的可行性。随着硬质冷循环微波的出现，在降低杆温的同时延长了消融时间，增大了消融范围，为大功率消融较大肝癌提供了技术上的支持。大功率（80～100 W）微波扩大消融范围主要通过以下三点来实现：（1）大功率提供高能量输出，扩大能量的覆盖范围；（2）大功率下温度升高速度快，凝固血管的能力增强，血管凝固可以减少血流灌注，“热沉（Heat-sink）”效应热量损失减少；（3）在大功率微波消融封闭血管后，活体血管内会形成新鲜血栓，其传导性因其含水量增高、吸收能量增多而增强，消融范围增大。目前，国内外研究大功率MWA治疗肝癌文献报道较少，其可行性、安全性和有效性仍缺乏进一步资料证实。本研究采用大功率微波治疗小肝癌和大肝癌，比较其疗效发现对于小肝癌，在一次消融后完全坏死率高于大肝癌组，说明MWA治疗小肝癌疗效优于大肝癌，与相关报道结果一致[10]。全组患者在微波治疗术后除低热（57.8%）、消融部位疼痛（33.3%）和右侧胸腔积液（8.9%）外，未发生大出血、肝破裂、肝脓肿、肠穿孔等严重并发症或手术相关死亡，说明大功率MWA治疗HCC患者，尤其是肝脏较大肿瘤患者，是可行、高效、安全的治疗方法。

瘤体大小、部位、边界和毗邻结构等因素是MWA治疗肝癌能否达到瘤体完全坏死的主要影响因素。术后复发亦是治疗后影响患者生存率的关键因素之一。文献报道，冷循环射频治疗体积大于3 cm肝癌术后复发率为14%～17%[11]。微波治疗体积小于5 cm肝癌术后复发率为15%[12]。因此，减少临近危险区域肝癌消融治疗后的并发症，如气胸、胸腔积液、胆瘘、肠瘘和血管损伤等的发生和如何将肝癌完全消融都是亟待解决的问题。降低微波消融治疗后肿瘤复发是一个临床难题。本研究分析了可能与近期复发有关的10个因素，结果发现肿瘤数目、术前AFP水平、HBV DNA载量和肿瘤位于危险区域与肿瘤复发有关。

本研究发现肿瘤邻近危险区域是影响MWA术后复发的独立危险因素。我们认为造成肿瘤消融不完全的原因有：1.消融肿瘤边缘未达到安全边界会导致消融治疗后肿瘤原位复发。通常，外科医生界定安全边界为1 cm，而放射科医生将其界定为0.5 cm[13]。在热消融过程中局部组织受热后会有大量微气泡产生，微气泡会从治疗区域渗透到稀疏的组织，使影像学上形成消融病灶周围的伪边界，术者难以评估肿瘤实际毁损的面积，这是造成热消融肿瘤定位和评估疗效误差的重要原因；2.肿瘤不规则或体积较大也容易导致消融不完全，未完全灭活的肿瘤细胞会迅速造成肿瘤复发或转移。Seki T et al[14]研究发现，肿瘤消融不完全会导致存活的肿瘤细胞出现耐热、受刺激后的活跃增生，导致在消融术后短时间内肿瘤的复发和转移；3.术者不能完全确定微波针在不同功率和时间组合下在肝肿瘤中产生的精确消融范围；4.肿瘤毗邻大血管或重要器官时，由于血液循环热沉淀效应[15]，不能保证有效的消融治疗温度，导致消融不彻底，或术者由于担心损伤血管或器官，使用过低的温度或短暂的治疗时间，导致肿瘤消融不彻底，容易残留边缘病灶。

解决上述问题，我们认为可考虑采取以下方法：1.消融术前应用计算机三维立体成像系统科学布针，改进肿瘤的影像定位方法，从而增强消融术中对肿瘤的实时监控和有效评估；2.争取最大限度地使用微波输出功率，扩大消融范围，实现肿瘤原位完全消融，降低复发；3.对于临近危险区域或较大肝癌的消融治疗，为避免消融不彻底导致肿瘤残留，应针对相邻区域肿瘤设计布针方案，采取术中辅助人工胸水、人工腹水、局部注水分离肿瘤区肝脏与周围组织或采取血流阻断和胆道灌注等方法，提高肿瘤灭活率，同时减少周围脏器和血管的损伤；4.应用整合医学理念，注重肝癌的整合治疗，各种方法的优势互补，改善疗效。临床研究表明，整合冷循环微波消融与其它治疗方法可以更有效地控制肿瘤，提高术后患者的生存质量。对于较大肝癌行射频、微波等热消融治疗的同时联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）不仅是对消融术后残余病灶的栓塞和化疗，而且TACE能阻断肝癌的动脉血供，巩固热消融疗效，减少术后局部复发和转移。有文献报道，热消融联合无水酒精瘤体内注射治疗靠近肝门的肿瘤疗效显著且安全，术后复发率低[16]。

本研究发现HBV DNA阳性是影响MWA治疗较大肝癌术后复发的另一个独立危险因素。分析其原因考虑为：HBV活跃复制导致活动性肝炎，使肿瘤局部的炎症因子多，增加肝癌细胞的侵袭性[17]；活动性肝炎可能伴有活跃的肝细胞炎症损伤及修复，增加肿瘤再发的机会[18]。乙型肝炎患者术后免疫功能低下，较易导致肿瘤的发生与复发。有临床研究表明，5～10 cm的肝癌患者手术前后接受抗病毒治疗可以延长其生存期[19]。因此，我们认为对于乙型肝炎相关性肝癌患者，抗病毒治疗应贯穿于大功率微波消融治疗的始终，从而能提高治疗的安全性，降低肿瘤复发，提高患者生存率。

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