生物微球联合碘油经肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌临床观察

颜綦先，肖 潇，崔红莉，邵小娟，张艳梅，刘 念，杨 洋，陈东风，王 军

我国是原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）的高发区，年发病人数约20万例，约90%确诊患者已失去手术机会。选择性肝动脉造影、栓塞及灌注化疗术是治疗不能手术切除的PLC患者的最有效的非手术

疗法[1]。在血管介入手术中，根据患者病情、术中造影显示的肝癌供血情况，选择不同栓塞材料，对于有效控制肝癌瘤体的发展、提高患者生存质量、延长患者生命有重要价值。本研究总结了82例PLC患者的临床资料，分析生物微球联合碘油经肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗不能手术切除的PLC患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月～2012年12月我院诊治的82例PLC患者，男性63例，女性19例；年龄23～78岁，平均年龄（55.5±12.5）岁。符合2009年发布的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》的标准[2]。入选标准：不能手术切除或不愿接受手术切除的PLC患者。71例经影像学检查及AFP检测作出临床诊断，11例经肝穿活检确诊。所有患者术前均行腹部增强CT检查，18例为肝内单个块型病灶（直径≥5 cm），64例为肝内多发性病灶，肿瘤病灶均在2个以上。将患者分为TACE组和TACE时注入生物微球组。所有患者均签署知情同意书，并通过本院伦理委员会批准。

1.2 栓塞材料 使用法国Guerbet公司生产的超液态碘油（10 ml/支），美国 Merit Medical Systems公司生产的Embosphere生物微球（颗粒大小100～1400 μm）。所有患者在术中均使用下列三种化疗药物：奥沙利铂注射液（130 mg/m2）、盐酸表柔比星注射液（5 mg/m2）、丝裂霉素注射液（5～10 mg）。

1.3 选择性肝动脉造影及栓塞化疗 常规消毒，经股动脉穿刺成功后，用5 F肝管行腹腔干动脉、肠系膜上动脉造影。根据肿瘤血管的直径及血供情况，选择不同直径的生物微球。在造影时发现肝内有肝动脉-肝静脉瘘患者8例，均纳入微球联合栓塞组，选用900～1400μm微球，首先栓塞肝动脉-肝静脉瘘。然后，再用微导丝引导微导管到达肝内供应肿瘤血管分支，在1支生物微球内加入2 ml造影剂，充分混合，透视下缓慢注射，观察造影剂流速，直至明显减缓时停止推注，5～10 min后再次造影，观察肿瘤病灶血供情况，再给予乳化碘油（碘油10 ml+丝裂霉素5～10 mg+盐酸表柔比星注射液5 mg/m2）缓慢推注，栓塞肿瘤血管（乳化碘油剂量1～2 ml/cm肿瘤直径）。当发现碘油有返流时，停止推注，5～10 min后再次造影观察，对仍有肿瘤血供，则追加合适直径的生物微球栓塞，直至肿瘤血管被完全栓塞。根据造影情况，对TACE治疗患者，分1～3次给予乳化碘油栓塞。根据病灶大小和返流情况，决定乳化碘油用量。对多发病灶，各个肿瘤均超选到相应肿瘤分支血管，给予栓塞治疗。最后在腹腔干开口处及胸主动脉给予灌注化疗药物奥沙利铂注射液、盐酸表柔比星注射液、丝裂霉素注射液。每例患者行栓塞化疗术均在4次以上（前4次平均每28 d栓塞化疗1次，在第4次介入后3月行第5次治疗。根据患者情况，此后每3～6月栓塞化疗1次。

1.4 检测 使用美国Bechman公司生产的全自动生化分析仪测定肝功能指标。

1.5 腹部增强CT检查 使用荷兰飞利浦公司生产的Brilliance 256层CT检查。

1.6 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，对非正态分布的计量资料以中位数（25%，75%分位数）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效情况 微球联合组平均治疗（5.2±1.2）次，TACE组为（4.6±1.1）次，差异有统计学意义（t＝3.25，P＝0.038）。在治疗后随访，微球联合组患者肿瘤直径、AFP水平、肿瘤部分缓解率（肿瘤病灶两最大直径乘积缩小50%以上）和生存率均显著优于单纯TACE组（t＝1.996～4.583，P＜0.05或 P＜0.01，表 1）。

2.2 并发症情况 TACE和微球联合治疗术后均有不同程度的栓塞后综合征，即腹痛、恶心、呕吐，在1 h～72 h内得到缓解[3]。我们在术前0.5 h给予静脉注射盐酸昂丹司琼8 mg，能预防恶心、呕吐，术后有部分患者出现恶心、呕吐，静脉注射盐酸昂丹司琼注射液8 mg后缓解。为预防栓塞后腹痛，在术中肌肉注射盐酸哌替啶注射液50～75 mg。本组无1例发生肺静脉栓塞。两组各有1例发生胆囊动脉异位栓塞，考虑为少量碘油及微球返流时进入胆囊动脉所致，给予肌肉注射盐酸哌替啶注射液后疼痛缓解。术后患者白蛋白、总胆红素水平变化不明显，30%患者白细胞、血小板在术后有轻度下降，7～10天后均能自行恢复至治疗前水平，考虑与化疗药物的使用有关[4]。

3 讨论

原发性肝癌介入治疗的基本原理是利用肝脏及肝癌血液供应的特点对肝癌病灶的供血动脉进行栓塞，引起肿瘤病灶缺血、坏死，进而使瘤体缩小。同时进行局部化疗，肿瘤细胞受到高浓度化疗药物的灌注，使癌细胞得到有效灭活[5]。选择性肝动脉栓塞化疗术对于不能切除的肝癌是临床非手术治疗的首选方式[6]。

表1 两组治疗后疗效（%或）比较

表1 两组治疗后疗效（%或）比较

①P＜0.05

治疗前1 m 3 m 6 m 12 m 24 m例数 肿瘤直径（cm） AFP（ng/m l） 肿瘤部分缓解 生存率TACE 42 6.24±2.35 543.8±224.6联合组 43 6.61±2.28 564.2±287.7 TACE 38 5.48±1.56 473.2±107.3 55.23 90.5联合组 39 4.71±2.21① 321.0±154.4① 56.91 97.5 TACE 33 5.42±1.54 511.3±216.4 45.23 78.6联合组 37 4.34±1.95① 324.5±127.8① 57.44 92.5 TACE 19 4.77±1.35 346.9±118.3 48.35 45.2联合组 25 3.28±1.47① 296.7±96.3① 52.48 62.5 TACE 11 4.98±1.87 234.6±84.7 15.31 26.2联合组 20 3.36±1.37① 118.2±64.5① 20.96 50.0①TACE 11 3.56±0.98 86.0±21.5 5.23 2.3联合组 6 2.31±1.45① 34.2±17.0① 13.15① 15.0①

栓塞剂在血管介入治疗中能否将肿瘤供血血管完全栓塞是影响肝癌治疗效果的主要因素[7]。碘油是液体栓塞材料，通过与化疗药物的结合，能够使得局部化疗药物浓度得以长时间维持，从而使肝癌细胞持续受到化疗药物的作用。但经过一段时间后，瘤体内沉积的碘油逐渐减少并消失，肿瘤血管再生或再通以及瘤体周围新生侧枝循环的建立，肿瘤细胞会再次生长，出现病情复发，甚至加重[8]。选择不同特点的栓塞剂联合使用是克服上述不足的有效办法[9]。

Embosphere生物微球由丙烯酸聚合物浸渍于猪明胶制成，具有生物相容性、亲水性和不可再吸收性等特点，有多种不同直径的微球可供选择。研究表明Embosphere生物微球形态均一，表面光滑，不易聚集，易通过微导管，即使直径大于微导管的微球也可以通过变形（Embosphere生物微球可耐受高达33%的临时压缩）到达所要栓塞的肿瘤终末部位的血管。生物微球不形成聚集体，故能渗透到小血管终末端[10]。在实际应用中，根据供应肿瘤血管的分支动脉的大小、有无肝内肝动脉-肝静脉瘘等情况来选择微球的大小。造影时发现有动静脉瘘时应选择较大直径的微球，可在栓塞病灶血管的同时堵塞动静脉瘘，防止栓塞剂进入肝静脉主干，或经由肝静脉主干进入肺动脉，导致肺栓塞等严重并发症[11～13]。本组术中发现肝内肝动脉-肝静脉瘘时，选用900～1400μm的微球堵塞瘘道，对无肝动脉-肝静脉瘘的患者可选用300～500μm的微球栓塞肿瘤血管。由于Embosphere微球表面具有极小微孔，微球颗粒在受压情况下可以更容易与拟栓塞的血管相弥合[14]，从而达到完全堵塞肿瘤供血血管的效果[15，17]。

本组82例患者均为中晚期肝癌，微球联合组治疗后肿瘤直径缩小程度、AFP降低水平、肿瘤部分缓解率和生存率均明显高于TACE组。进一步分析两组随访期间肝癌直径变化情况发现，TACE组在随访的第1个月时肿瘤直径缩小，此后的随访期内肿瘤进一步缩小的速度减慢，且在随访的第6个月起肿瘤直径逐渐停止缩小并开始增大。而微球联合组肿瘤直径从随访的第1、3、6个月均逐渐缩小，在第12个月时肿瘤直径不再缩小，稍有增大。这些结果提示微球治疗组可使肝癌细胞再次增殖、肿块停止缩小并开始增大的时间较单纯TACE组延缓3～6个月。随访期间患者AFP变化规律也与这一结论相似[18]。从患者生存率的变化规律可以看出，在随访的第3个月，微球联合治疗组生存率为92.5%，而单纯TACE组为78%，差异有显著性（P＜0.05）。然而，在随访的第6个月时，患者生存率出现了明显变化，此时微球联合组为62.5%，单纯TACE组为45.2%。这些数据提示两组患者发生死亡机会显著增加的时间是在开始治疗后的4～7个月。在随访24个月时，微球联合组有6例患者生存，这6例患者年龄在38～45岁，肿瘤直径大小在4～5 cm，且在第一次栓塞治疗时，碘油存积充分，病灶缩小明显。此后的治疗中造影显示新生血管较少，这样的临床结果考虑与使用生物微球发挥充分及完全栓塞肿瘤血管有关[19]。

本组资料结果提示生物微球联合TACE治疗对于不能外科手术的肝癌患者较常规TACE治疗对肝癌供血血管栓塞更彻底，可明显提高患者的临床效果，延长患者生存率，临床治疗价值显著[20]。因此，我们认为生物微球联合TACE是中晚期肝癌治疗的一个较好的方法。

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