三维适形放疗联合TACE治疗肝癌并发门静脉癌栓疗效的Meta分析

张立洁，彭 泉，芦东徽，侯宇宸，付贵峰

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见、恶性程度最高的肿瘤之一。早期肝癌患者以接受根治性手术切除、无水酒精注射、射频消融等治疗为主。尽管这些治疗方法可以提高患者生存率，但只有30%患者能够接受这些治疗[1]，大多数患者就诊时已属于中晚期，丧失了手术治疗的机会。经肝动脉插管化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是不能手术的原发性肝癌患者首选的治疗手段，但其疗效仍存在争议[2，3]，尤其是对伴有门静脉癌栓（Portal vein tumor thrombus，PVTT）的患者。近年来，三维适形放疗（Three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）技术快速发展，在有效保护周围正常肝组织的同时使肝癌的靶区剂量达到一个较高的水平，从而使放疗在肝癌治疗中的地位逐渐提高。最近研究表明，放疗联合TACE可成为晚期肝癌伴门静脉癌栓患者一个安全、可行的治疗选择，并较单纯TACE治疗明显提高了中位生存期[4，5]。由于研究样本量较小，缺乏多中心大样本的随机对照试验，3-DCRT联合TACE治疗HCC伴PVTT患者的疗效还很难得出明确的结论。因此，本研究应用Meta分析法评价了近年公开发表的三维适形放疗联合TACE治疗肝癌并发门脉癌栓患者的近期疗效和生存率，以期为临床治疗选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以肝癌、肝细胞癌、原发性肝癌、门脉癌栓、三维适形放疗、肝动脉插管化疗栓塞作为检索词检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、中国生物医学数据库（Chinese Biomedicine literature database，CBM）、维普数据库、中国知网和万方数据库。检索2000年～2014年国内外公开发表的三维适形放疗联合TACE与单纯TACE治疗肝癌并发门脉癌栓患者的临床对照试验文献。

1.2 文献纳入标准 由两名研究者独立进行筛选，筛选过程采用盲法。通过阅读所获文献的文题和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，再对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定该文献是否真正符合纳入标准。纳入标准：（1）研究类型：必须为随机对照试验，临床资料具有可比性；（2）原始数据具体详细，研究对象的一般情况无显著性差异，所有入选患者均符合中国抗癌协会肝癌专业委员会1999年制定的诊断标准[6]或经病理/细胞学检查证实；（3）干预措施：分为治疗组（3DC RT+TACE）和对照组（单纯TACE），排除研究期间进行其他任何治疗者；（4）观察期大于1年，以WHO标准评价有效率和控制率；（5）对同一作者或单位的研究多次发表，则取最后一次，以保证实验数据最新。

1.3 文献质量评价 按纳入标准筛选文献，排除重复性文章。本研究按照 Jadad评分量表[7]进行文献质量评价，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量，具体包括以下方面：（1）随机序列的产生：恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）；（2）随机化隐藏：恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）和未使用（0分）；（3）盲法：恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）；（4）撤出与退出：描述了撤出或退出的例数和理由（1分）、未描述撤出或退出的例数或理由（0分）。

1.4 统计学分析 采集文献中3D-CRT+TACE组与单纯TACE组患者的临床资料，按Meta分析要求整理数据，建立数据库，应用Stata 12.0软件进行分析。计数资料采用风险比（Odds ratio，OR）；各效应量均以 95%可信区间（Confidence interval，CI）表示。首先进行同质性检验。当研究间有统计学同质性（P＞0.1，并且I2＜40%）时，采用固定效应模型进行分析（Fixed）；当运算结果存在异质性（P＜0.1或I2＞40%）时，则首先分析异质性来源，当无法找到确定的统计学异质性来源时，则采用随机效应模型进行分析（Random）。采用Begg秩相关法对发表偏倚进行检验，并绘制漏斗图。

2 结果

2.1 获得文献情况 通过文献检索及上述文献纳入标准和排除综述、讲座和译文等后，共检索到外文文献33篇和中文文献45篇，排除非中文、非英文及重复文献6篇，排除同时应用其他治疗方法文献39篇，排除非随机对照25篇，本研究最终纳入8篇文献，其中英文文献1 篇[8]，中文文献7 篇[9～15]，累计3D-CRT+TACE组463例，单纯TACE组386例。文献资料及质量评价见表1。

表1 纳入文献资料及质量评价情况

2.2 近期有效率比较 8篇文献均报道了患者的近期有效率，纳入研究间存在异质性（P=0.004，I2=66.3%）,遂采用随机效应模型。Meta分析结果为：D+L pooled OR 3.572，95%CI（2.070，6.165），test of OR的P值为0.000＜0.05，提示有统计学意义，即3D-CRT+TACE组比单纯TACE组的有效率高（图1）。

图1 近期有效率的比较 3D-CT-TACE组高于单纯TACE组

2.3 近期控制率比较 8篇文献均报道了患者的近期控制率，纳入研究间存在异质性（P=0.006，I2=64.6%）,遂采用随机效应模型。Meta分析结果为：D+L pooled OR 2.871，95%CI（1.426，5.783），test of OR的P值为0.000＜0.05，提示有统计学意义，即3D-CRT+TACE组比单纯TACE组的控制率高。

2.4 1a生存率比较 8篇文献均报道了患者的1 a生存率。纳入研究间存在异质性（P=0.003，I2=67.4%）,遂采用随机效应模型。Meta分析结果为：D+L pooled OR 2.993，95%CI（1.713，5.230），test of OR的P值为0.000＜0.05，提示有统计学意义，即3D-CRT+TACE组比单纯TACE组的1 a生存率高。

2.5 2a生存率的比较 5篇文献报道了患者的2 a生存率，其中3D-CRT+TACE组349例，单纯TACE组297例。纳入研究间存在异质性（P=0.004，I2=74.3%）,遂采用随机效应模型。Meta分析结果为：D+L pooled OR 3.054，95%CI（1.170，7.973），test of OR的P值为0.023＜0.05，提示有统计学意义，即3D-CRT+TACE组比单纯TACE组的2 a生存率高。

2.6 发表偏倚情况 采用Begg秩相关法评价发表偏倚。本研究纳入的数据无明显发表偏倚。以近期有效率为例，Kendall评分为0，评分的标准差为8.08，统计量 z＜1.96，P＞0.05，无发表偏倚。

3 讨论

原发性肝癌恶性程度高，在全球癌症病死率中已上升至第3位[16]，在国内居第2位。我国是HCC高发区之一，我国发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二位[17]。我国目前尚没有定期开展广泛自然人群的肝癌普查机制，因此在出现症状而就医的患者中，大部分己到了中晚期，且肝内复发和转移率非常高，而肝癌最常见的转移或复发途径是经门静脉系统的肝内播散。Nishikawa H et al[18]报道HCC伴 PVTT的发生率高达 62.2%～90.2%。相关荟萃分析结果显示PVTT是影响HCC患者预后的最重要的因素[19]，HCC伴PVTT为肝癌中晚期的表现，既可形成肝内播散性转移，又可加速肝硬化、门脉高压的形成，若不进行治疗，预后差，肝癌患者是否伴有门脉癌栓，其生存期有显著差异[20]。虽然HCC合并PVTT预后较差，但在部分肝功能及体能状况允许的患者中仍可尝试姑息性治疗，以延长患者生存期，综合治疗在此类患者的治疗中起重要的作用。TACE已经成为合并PVTT的HCC主要的治疗方法之一[21]。

但TACE治疗也存在一定的局限性，虽可经肝动脉栓塞，通过减少瘤灶的供血使癌结节缺血坏死，达到缩小肿瘤的目的，但由于侧枝循环的建立及门静脉供血或栓塞血管再通等原因，肿瘤周围区域常有癌细胞残存及小的肝内转移灶。研究证明肿瘤直径>3 cm时，TACE术后肿瘤坏死率不超过44%[22]。此外，TACE治疗虽可使病灶在短期内缩小、坏死，但是残存的肿瘤组织仍能够引起肝癌的复发[23]。因此，单用TACE不能完全终止肿瘤血供和杀灭所有的癌细胞。

随着人们对肝癌放射敏感性认识及放疗技术的提高，肝癌的放射治疗应用越来越广泛[24，25]。在晚期肝癌并发门静脉癌栓患者，进行辅助放疗可降低血管内的肿瘤生长，从而保护肝功能，但单一的3D-CRT也不能解决肝内微小病灶的复发和转移，常发生HCC和PVTT的复发。近年来，放疗用于HCC并发PVTT治疗的研究逐渐增多并取得了一定的疗效[26]。三维适形联合TACE治疗PVTT已经取得了有意义的临床治疗效果，既互补各自的不足，又有协同抗肿瘤作用[27]，给晚期HCC并发PVTT患者提供了新的有效治疗方法。

TACE可积极有效地控制肿瘤，为之后的三维适形放疗赢得机会，而且TACE治疗可以使肿瘤体积缩小，从而减小放疗靶区范围并减轻放疗相关的毒副反应。另外，TACE治疗还可以消灭或减少微小转移灶，介入治疗后碘油的沉积有利于放疗靶区的确定，增加放疗的效果，有协同作用。本次Meta分析结果显示，3D-CRT联合TACE治疗HCC并发PVTT患者的近期疗效及1 a、2 a生存率均优于单纯TACE治疗组。但是，本研究纳入的文献均未明确说明分配隐藏方法，可能会导致在选择和分配患者入组时产生选择性偏倚，夸大治疗效果。在盲法的应用方面，因研究指标均属于客观指标，其测量与盲法的实施与否关系不是很大，因而存在测量和实施偏倚的可能性较小。各文献报道两组间不良反应的情况不一致，无法采用Meta分析进行综合比较，因此对 HCC伴有 PVTT患者治疗的有效性及安全性还需要进行多中心、前瞻性、随机分组的临床试验，力求获得更高的循证医学证据支持的资料。

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