桥本甲状腺炎的诊断及外科治疗研究进展

柴源　刘斌

[摘要] 桥本甲状腺炎（HT）是一种自身免疫性疾病，其特点为甲状腺大，腺体内有弥散性淋巴细胞和浆细胞浸润，间质纤维化和腺体萎缩伴腺泡的嗜酸性退行性变，临床以甲状腺功能减退为特征。血清中抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）持续阳性，病情迁延难愈。近年来HT呈逐年高发的趋势，且合并甲状腺癌的报道逐渐增多，关于HT外科治疗的认识也发生了变化。本文就国内外关于HT的诊断及外科治疗等相关研究进行综述。

[关键词] 桥本甲状腺炎；诊断；外科治疗

[中图分类号] R581.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）01（c）-0019-04

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种常见的甲状腺自身免疫性疾病（autoimmune thyroid disease，AITD），以甲状腺无痛性肿大为较常见表现，可伴有结节，随病程进展可出现甲状腺功能减退。它是甲状腺肿合并甲状腺功能减退最常见的原因，也是甲状腺炎中最常见的临床类型。据统计，在世界范围内HT每年的发病率为0.3%～1.5%，患病率为2%，男女比例为1∶5～1∶10，受环境因素及碘摄入量的影响较明显[1]。然而，就HT的发病常伴有结节这一方面，医生应该高度警惕恶性结节的可能，据Weetman[2]对HT近百年的回顾研究发现，近年该病的发病率有逐年增高的趋势，且合并甲状腺癌的报道逐年增多。HT在传统的内科治疗的基础上是否应该放宽外科治疗的指征，已成为一个值得探讨的问题。

1 HT的诊断

1.1 临床表现

HT的起病较隐匿，进程缓慢，症状多不典型，且多数患者表现为甲状腺功能减退或甲状腺功能正常，也有少部分患者表现为轻度甲状腺功能亢进，但由于腺体萎缩、破坏，最终也将发展为甲状腺功能减退。HT发生甲状腺功能减退的概率随病程延长而逐渐增加，李堂[3]的研究表明，甲状腺功能减退发生率每年增加5%～7%。有部分患者表现为颈前疼痛、颈部压迫感，严重者有吞咽困难甚至呼吸困难。其体征常表现为甲状腺无痛性肿大，初期甲状腺表面光滑，质软，随病情进展可出现结节，且质地变硬。临床表现复杂多样，很难通过其临床表现来确诊HT。

1.2 辅助检查

对于HT的检查，除了一些非特异性的指标，如红细胞沉降率增快、γ球蛋白升高、血β脂蛋白升高、淋巴细胞数增多等[4]，还有一些特异性的检查，如甲状腺自身抗体、甲状腺功能测定、超声检查、病理学检查、核素扫描及甲状腺摄碘率等。

1.2.1 甲状腺自身抗体 主要包括甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）。TRAb作为诊断Graves病（Graves disease，GD）的标记，敏感的方法在GD中的检出率可达100%[3]，故临床上不用做HT的诊断。TPOAb在90%的HT患者中明显升高，其敏感性和特异性均优于TGAb，两者联合有更高的诊断价值。TGAb、TPOAb滴度的高低与淋巴细胞浸润的程度关系密切，滴度明显升高是本病的特征之一[5]。约10%的HT患者TGAb、TPOAb呈阴性，1%～10%的正常人呈阳性，也有部分甲状腺功能亢进、甲状腺癌患者呈阳性[4]。如甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）与这两种抗体都有相关性。近期有三项研究[6-8]证实，TGAb与PTC的相关性强于TPOAb。循环血中TGAb既可能是存在HT的表现，也可能是PTC发生发展过程中对甲状腺球蛋白重塑的反应[9-10]。故临床上要警惕假阴性和假阳性的可能，仔细鉴别。

1.2.2 甲状腺功能测定 HT是甲状腺实质的弥漫性病变，其发展是一个动态的过程，甲状腺激素水平在疾病的不同阶段亦不相同，与滤泡病理损毁的严重程度有关[3]。在疾病初期，由于大量淋巴细胞浸润于甲状腺间质内，淋巴滤泡形成，激素外溢，血清三碘甲状原氨酸（T3）、四碘甲状原氨酸（T4）水平正常或轻度升高，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）降低，131I摄取率正常或轻度升高，表现为轻度的一过性甲状腺功能亢进，但无代谢亢进状态。随着病情的延长，T3、T4合成逐渐减少，使TSH代偿性增多，131I摄取率开始降低，但T3、T4水平正常，此时为亚临床甲状腺功能减退。最终，T3、T4合成不足，TSH明显升高，形成典型的甲状腺功能减退。不过，也有部分患者甲状腺功能处于正常状态。

1.2.3 超声检查 随着影像技术不断发展，超声检查已成为一种简单、无创、有效的首选方法。通过二维超声提供病灶形态信息，彩色多普勒提供血流信息，超声弹性成像提供组织硬度信息，此外超声引导下穿刺技术可帮助们完成定性诊断。典型的HT患者甲状腺两侧叶均匀增大，整体形态正常，边缘光滑清晰，峡部增厚明显，实质回声减低、粗糙或不均匀，可有单个或多个低回声结节，或可见条状高回声，呈网格状改变。甲状腺内血流信号增加，李传红等[11]的研究显示，多数HT患者甲状腺血流信号增多，但并非均为“火海征”，实质血流信号的丰富程度尚且不足以反映甲状腺的功能状态。随着病情进展，腺体萎缩，甲状腺体积减小。

1.2.4 病理学检查 对于HT，受累的甲状腺一般呈对称的弥漫性肿大，表面光滑，随病情进展也可呈细结节状，包膜完整、增厚，较少与周围组织粘连，腺体呈灰黄或灰白色，无光泽，分叶状，质硬，内部无出血或钙化灶。镜下表现为腺体内淋巴细胞和浆细胞广泛浸润，间质纤维化、腺体萎缩、淋巴滤泡及生发中心形成。一些上皮细胞肥大、增生、胶质疏松，另有一些残余的上皮细胞体积变大，细胞质呈嗜酸性改变，称为Askanazy细胞，经典的HT病理诊断需有Askanazy细胞存在[12]。

细针抽吸（fine needle aspiration，FNA）被认为是诊断甲状腺疾病简便、有效、经济的方法[13]。但有时会因标本量不足、未穿到病变组织或阅片人经验不足等而漏诊或误诊。根据Anderson等[14-15]的研究报道，HT患者合并甲状腺癌的发病率为16%，高于之前报道的9%～13%。在这种情况下，明确甲状腺结节的性质显得尤为重要。现临床上常采用超声引导下细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB），以提高检出率。此外，超声介入微创组织病理活检（CNB）较FNAB能获得较大的活体组织，为病理诊断提供充分的标本，有助于提高诊断的正确率。操作全程均在超声引导下，有较好的准确度。李世杰[16]通过回顾性研究92例穿刺活检诊断为甲状腺炎及甲状腺炎合并甲状腺结节患者，结果显示，超声介入微创组织病理活检穿刺成功率为100%，病理符合率为97.96%。

1.2.5 其他检查方法 核素扫描呈现本底过高，甲状腺显影不清，放射性分布不均，有浅淡或缺损区，呈“冷结节”改变[17]。甲状腺摄碘率在疾病早期可无明显改变，随甲状腺滤泡的破坏，摄碘率逐渐降低。

HT患者常无明显的临床症状，但典型的HT诊断困难不大，根据文献整理其诊断标准常有以下几点：①单侧或双侧甲状腺肿大，质地较硬、较韧，如橡皮状；②临床表现典型者，TGAb、TPOAb升高；③临床表现不典型者，需有高滴度的甲状腺自身抗体才可诊断；④同时有甲状腺功能亢进表现者，高低度抗体需持续半年以上；⑤有些患者抗体滴度始终不高，需做病理学检查以明确诊断；⑥核素扫描，放射性分布不均，有浅淡或缺损区；⑦同时患有其他自身免疫性疾病或GD[5，18]。

2 HT的外科治疗

HT为良性疾病，临床上对于单纯的HT治疗通常采用内科治疗，以药物维持甲状腺功能、调整免疫功能为主要目的和手段。因为考虑到HT本身疾病的发展会导致甲状腺功能减退，如果采用外科治疗会加重甲状腺功能减退，所以常常在发生压迫症状时才考虑外科手术。然而，HT常伴发其他甲状腺疾病，其中值得注意的是甲状腺癌。HT与甲状腺癌的相关性于20世纪50年代由Dailey等[19]首先提出。随后有若干回顾性研究支持两者之间存在联系[20-23]，尤其是PTC。Ahn等[20]的研究表明，在同期所有手术的PTC患者中，合并有HT的占21.6%。Zhang等[24]的研究显示，HT合并PTC的患者在同期手术的HT患者中占58.3%，在同期手术的PTC患者中占13.5%。伦语等[8]通过回顾性分析2478例甲状腺手术患者的资料，认为PTC伴HT的患者和不伴HT的患者TSH浓度存在明显差异，提示HT相关的TSH升高可能增加罹患PTC的风险。即使TSH在正常范围内，其较高的水平也与肿瘤的分期相关[25-27]。同时，甲状腺浸润的淋巴细胞和甲状腺癌之间也有着复杂的关系，其可能是甲状腺癌的一个危险因素[28]。以上研究均表明，HT与甲状腺癌之间有着密切的关系，但两者并存的机制尚不清楚。一种学说认为HT为甲状腺癌的早期病变，并且有病理学研究印证了此观点；另一种学说认为两者从免疫、内分泌、放射等方面具有相同的发病因素[29]。但幸运的是，多项研究[20，24，30]表明，HT合并PTC以年轻女性多见，癌肿体积大小及TNM分期优于不伴HT的患者，提示HT合并PTC患者较单纯PTC患者有更好的预后，使治疗的有效性充满了希望。

随着对HT与甲状腺癌关系的不断研究，以及HT合并甲状腺癌发病率的逐渐上升，人们的认识及治疗理念也产生了相应的变化。为了降低手术后甲状腺功能减退的发生率，同时避免对甲状腺恶性疾病的误诊、漏诊，对于HT存在实质性结节的患者应适当放宽手术指征[18]。HT的手术适应证应包括：①颈部出现压迫症状的，如吞咽不适、呼吸困难等；②有明显甲状腺结节；③怀疑有恶变者，近期甲状腺结节或腺体生长快速者，FNA阳性或怀疑恶变者，超声提示甲状腺结节伴钙化灶，尤其是砂砾样钙化灶和微小钙化灶，因微小钙化灶在HT合并甲状腺癌中有极高的特异性[31]；④颈部出现淋巴结肿大，喉返神经受累致声音嘶哑者；⑤部分表现为甲状腺功能亢进的内科治疗无效或不能耐受抗甲状腺药物治疗的患者。

对于HT的手术方式各方意见尚未统一。Pradeep等[32]主张采用甲状腺全切术，此术式可有效规避残余腺体复发、恶变或病灶遗漏等情况。有文献[18，33]报道，治疗应遵循个体化原则，根据患者的年龄、病变的大小、有无压迫症状、淋巴结有无转移及是否有腺体外侵犯等情况决定手术方式，以彻底清除病灶并尽最大可能保留正常腺体组织为手术的宗旨。其中，峡部切除应成为必要术式，以防止病变压迫气管[34]。

对于单发或病变位于腺体中、前部的良性结节，除切除峡部外，可加行单侧或双侧的甲状腺次全切除术。对于病变散在的，尤其是位于腺体后侧的良性病变，可加行患侧腺叶的全切或近全切除术。对于因巨大甲状腺肿而产生压迫症状的病例，张平等[33]认为，应采用全甲状腺切除或行峡部及单侧甲状腺全切、对侧甲状腺次全切或近全切除术，而峡部及双侧甲状腺次全切除术并不能很好地缓解压迫症状，因为压迫主要是由气管侧后方的增大腺体引起的。HT合并甲状腺癌以乳头状癌、微小癌居多，体检时常有区域淋巴结肿大[35]。石臣磊等[25]的研究表明，此类患者的颈部淋巴结转移与非HT患者比较差异无统计学意义。根据我国“甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南”的主张，对于合并甲状腺癌的病例，均因遵循“两个至少”的原则，以病灶同侧的腺叶加峡部切除及同侧的中央区淋巴结清扫为最小的有效术式。艾志龙[18]认为，HT合并甲状腺癌的患者B超提示多发结节者居多，诊断难度较大，如若保留较多腺体组织对术后的随访等造成困难，故主张行全甲状腺切除或近全切除术。对于术中发现癌肿侵及包膜或中央区淋巴结转移>3个，或术前有病理学证实颈侧区淋巴结有转移者，则需行颈侧区淋巴结清扫[33]。

综上所述，HT是一种常见的甲状腺自身免疫性疾病，且其发生、发展与甲状腺癌密切相关，两者并存的机制仍不清楚，有待进一步研究。近年HT合并甲状腺癌的发病率逐年上升，对于手术指征也应适当放宽，制订合理的治疗方案显得极其重要。临床医生应对本病有充分的认识，避免漏诊、误诊，造成无法弥补的遗憾。

[参考文献]

[1] Ahmed R，Al-Shaikh S，Akhtar M.Hashimoto thyroiditis：a century later[J].Adv Anat Pathol，2012，19（3）：181-186.

[2] Weetman A.A hundred years of Hashimoto′s thyroiditis[J].Thyroid，2013，23（2）：135-136.

[3] 李堂.桥本甲状腺炎的发病机制与诊治进展[J].实用儿科临床杂志，2012，27（8）：563-565.

[4] 唐诗，辛颖.儿童桥本甲状腺炎的研究进展[J].中国中西医结合儿科学，2013，5（6）：488-491.

[5] 廖二元.内分泌代谢病学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2012：501-506.

[6] Fiore E，Rago T，Latrofa F，et al.Hashimoto′s thyroiditis is associated with papillary thyroid carcinoma：role of TSH and of treatment with L-thyroxine[J].Endocr Relat Cancer，2011，18（4）：429-437.

[7] Kim KW，Park YJ，Kim EH，et al.Elevated risk of papillary thyroid cancer in Korean patients with Hashimoto′s thyroiditis[J].Head Neck，2011，33（5）：691-695.

[8] 伦语，吴小雨，辛世杰，等.桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌关系的临床研究[J].中国普通外科杂志，2014，23（5）：584-590.

[9] Franco AT，Malaguarnera R，Refetoff S，et al.Thyrotrophin receptor signaling dependence of Braf-induced thyroid tumor initiation in mice[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011， 108（4）：1615-1620.

[10] Fiore E，Vitti P.Serum TSH and risk of papillary thyroid cancer in nodular thyroid disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（4）：1134-1145.

[11] 李传红，宋修芹，张良岩，等.桥本甲状腺炎超声声像图分析[J].中华医学超声杂志，2012，9（1）：71-74.

[12] 颜纯，王慕逖.小儿内分泌学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2006：175-184.

[13] Nguyen GK，Lee MW，Ginsberg J，et al.Fine-needle aspiration of the thyroid：an overview[J].Cytojournal，2005， 2（1）：12.

[14] Anderson L，Middleton WD，Teefey SA，et al.Hashimoto thyroiditis：Part 1，sonographic analysis of the nodular form of Hashimoto thyroiditis[J].AJR Am J Roentgenol，2010，195（1）：208-215.

[15] Gul K，Dirikoc A，Ersoy PE，et al.The association between thyroid carcinoma and Hashimoto′s thyroiditis：the ultrasonographic and histopathologic characteristics of malignant nodules[J].Thyroid，2010，20（8）：873-878.

[16] 李世杰.超声介入微创组织病理活检在慢性淋巴细胞性甲状腺炎诊断中的临床意义[D].长春：吉林大学，2011.

[17] 陈灏珠，钟南山.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：697-698.

[18] 艾志龙.桥本甲状腺炎的外科诊治[J].外科理论与实践，2014，19（3）：205-207.

[19] Dailey ME，Lindsay S，Skahen R.Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland[J].AMA Arch Surg，1955，70（2）：291-297.

[20] Ahn D，Heo SJ，Park JH，et al.Clinical relationship between Hashimoto′s thyroiditis and papillary thyroid cancer[J].Acta Oncol，2011，50（8）：1228-1234.

[21] Büyüka■|k O，Hasdemir AO，Yal？觭|n E，et al.The association between thyroid malignancy and chronic lymphocytic thyroiditis：should it alter the surgical approach？[J].Endokrynol Pol，2011，62（4）：303-308.

[22] Repplinger D，Bargren A，Zhang YW，et al.Is Hashimoto′s thyroiditis a risk factor for papillary thyroid cancer？[J].J Surg Res，2008，150（1）：49-52.

[23] 吴雪，赵永捷.分化型甲状腺癌合并慢性甲状腺炎临床病理分析[J].中国普通外科杂志，2013，21（11）：1501-1503.

[24] Zhang L，Li H，Ji QH，et al.The clinical features of papillary thyroid cancer in Hashimoto′s thyroiditis patients from an area with a high prevalence of Hashimoto′s disease[J].BMC Cancer，2012，12：610.

[25] 石臣磊，石铁锋，吴佳奇，等.桥本甲状腺炎对乳头状甲状腺癌颈淋巴结转移的影响[J].中国普通外科杂志，2013，22（5）：580-584.

[26] Fiore E，Rago T，Provenzale MA，et al.Lower levels of TSH are associated with a lower risk of papillary thyroid cancer in patients with thyroid nodular disease：thyroid autonomy may play a protective role[J].Endocr Relat Cancer，2009，16（4）：1251-1260.

[27] Haymart MR，Glinberg SL，Liu J，et al.Higher serum TSH in thyroid cancer patients occurs independent of age and correlates with extrathyroidal extension[J].Clin Endocrinol（Oxf），2009，71（3）：434-439.

[28] Caturegli P，De Remigis A，Chuang K，et al.Hashimoto′s thyroiditis：celebrating the centennial through the lens of the Johns Hopkins Hospital surgical pathology records[J].Thyroid，2013，23（2）：142-150.

[29] 高恩君，张伟辉.桥本氏甲状腺炎合并甲状腺癌的研究进展[J].现代生物医学进展，2013，13（18）：3594-3596.

[30] Huang BY，Hseuh C，Chao TC，et al. Well-differentiated thyroid carcinoma with concomitant Hashimoto′ s thyroiditis present with less aggressive clinical stage and low recurrence[J].Endocr Pathol，2011，22（3）：144-149.

[31] 龙官保，张春霞，郑建伟，等.钙化灶在桥本甲状腺炎合并甲状腺癌诊断中价值研究[J].中国实用外科杂志，2013， 33（8）：698-700.

[32] Pradeep PV，Ragavan M，Ramakrishna BA，et al.Surgery in Hashimoto′s thyroiditis：indications，complications，and associated cancers[J].J Postgrad Med，2011，57（2）：120-122.

[33] 张平，张大林，王志宏，等.桥本氏甲状腺炎的诊断和外科治疗[J].中国医科大学学报，2013，42（12）：1102-1104.

[34] 杨绪亮，刘彤.桥本甲状腺炎治疗及预后分析[J].中国中西医结合外科杂志，2012，18（1）：27-29.

[35] 朱有志，陈祥锦，张真真，等.甲状腺癌并存桥本甲状腺炎的临床和病理分析[J].中国肿瘤临床，2012，39（4）：217-220.

（收稿日期：2014-11-17 本文编辑：郭静娟）