米非司酮联合肿瘤切除术治疗子宫肌瘤疗效观察

谢满鑫，　贾雪梅

作者单位： 210036　江苏　南京，江苏省妇幼保健院　妇科(谢满鑫)；210004　江苏　南京，南京市妇幼保健院科室(贾雪梅)

第一作者： 谢满鑫，男，主治医生 ，专业方向：妇科肿瘤，E-mail: chenliang7051@163.com

临床与基础研究

米非司酮联合肿瘤切除术治疗子宫肌瘤疗效观察

谢满鑫，贾雪梅

作者单位： 210036江苏南京，江苏省妇幼保健院妇科(谢满鑫)；210004江苏南京，南京市妇幼保健院科室(贾雪梅)

第一作者： 谢满鑫，男，主治医生 ，专业方向：妇科肿瘤，E-mail: chenliang7051@163.com

【摘要】目的探讨米非司酮联合肿瘤切除术治疗子宫肌瘤的效果和安全性。方法选择江苏省妇幼保健院2012年1月到2014年1月期间接受子宫肌瘤切除术治疗的80例患者，以数字法随机分成2组，治疗组手术前服用米非司酮10 mg/d，连续服用90 d，对照组同样方式给予安慰剂，比较服药前后子宫肌瘤的体积及卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)和泌乳素(PRL)的水平变化。治疗组手术后继续服用米非司酮10 mg/d，连续服用90 d，需对照组继续服用安慰剂90 d，比较两组患者子宫肌瘤组织雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、表皮生长因子受体(EGFR)水平。术后第6、12个月随访所有患者并记录、比较两组患者治疗后的复发率。结果治疗组患者在服用米非司酮90 d后，子宫和肌瘤体积均明显缩小(P<0.05)；体内激素除PRL变化不明显(P>0.05)外，FSH、LH、E2和P的水平均比用药前明显下降(P<0.05)；肌瘤组织中ER水平、PR水平和EGFR水平均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。随访结果显示，治疗组患者术后复发率明显低于对照组(P<0.05)。结论米非司酮联合肿瘤切除术治疗子宫肌瘤，既可以保留患者生育功能，也降低了肿瘤复发率，安全有效，值得推广应用。

【关键词】子宫肌瘤；米非司酮；肿瘤切除术

子宫肌瘤是临床最常见的良性肿瘤之一，多发生于育龄妇女，发病率约为25%[1]。子宫肌瘤的手术治疗包括完全子宫切除术和子宫肌瘤切除术。相对于完全子宫切除术，子宫肌瘤切除术可以保留患者生育功能，但存在复发率高的缺点[2]。米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，有研究显示，子宫肌瘤患者服用米非司酮可使肌瘤体积明显缩小[3-4]。本研究采用米非司酮联合肿瘤切除术治疗子宫肌瘤，取得了良好效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选择江苏省妇幼保健院2012年1月到2014年1月期间接受肌瘤切除术治疗的子宫肌瘤患者为研究对象，所有患者均经阴道B超扫描确诊，并排除肝、肾功能异常及其他恶性疾病，入院前均未接受米非司酮及其他相关抗癌药物治疗。将研究方法告知患者，征得患者同意后签署知情同意书，共80例入组。年龄25~50岁，平均年龄(35.471±6.983)岁，按双盲的原则，应用计算机产生随机化数字进行完全随机化分组，患者分为治疗组(接受米非司酮治疗)40例，和对照组(仅接受安慰剂治疗)40例。两组患者年龄、病程、孕次、肿瘤病变程度等差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治疗方法治疗组患者从月经第1天起每晚服用米非司酮10 mg，连续服用90 d。停药后2 d内进行手术，术后继续服用米非司酮10 mg/d，连续服用90 d。对照组手术前后均未服用米非司酮及类似药物，仅给予安慰剂治疗。

1.2.2检测方法子宫及肿瘤体积测定：治疗组患者用药前后分别行盆腔及妇科检查，彩色超声测量子宫及肌瘤的三维径线。子宫或肌瘤体积=0.523×d1×d2×d3(d1、d2、d3分别代表子宫或最大肌瘤的3个径线)。体积缩小百分比=[(V用药前-V用药后)/V用药前]×100%。对于多发性子宫肌瘤者，计算最大肌瘤的体积。

血激素的测定：抽取治疗组用药前、后空腹血5 ml，离心取血清，采用ELISA方法测定卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)和泌乳素(PRL)的水平。

子宫肌瘤组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、表皮生长因子受体(EGFR)测定：所有患者手术切除肌瘤后，立即取肌瘤组织1份，用10%甲醛液固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，分别行HE和免疫组化(ABC)染色。HE切片病理确诊为子宫肌瘤后，免疫组化行ER、PR和EGFR测定。按阳性细胞数和染色强度进行半定量，200倍光镜下对每张切片随机选择5个视野，ER和PR表达于细胞核中，以核内出现棕黄色颗粒染色为阳性染色细胞；EGFR表达于细胞浆中，以胞浆内出现棕黄色颗粒染色为阳性染色细胞。根据颜色分布和强度反映切片组织抗原的分布及浓度：无阳性细胞计0分，阳性细胞达25%计1分，阳性细胞在26%~50%计2分，阳性细胞>50%计3分；无着色0分，浅棕色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。每张切片两项分数相乘:0分为阴性(-)，1~2分为弱阳性(+)，3~4分为阳性(++)，>4分为强阳性(+++)。每个视野测定3次后取平均值，3分以上为阳性，其余为阴性。

1.2.3不良反应及随访情况在治疗中密切观察记录生命体征及不良反应发生情况，进行体温、心率、肝肾功能检查。所有患者于术后第6个月、第12个月经阴道超声复查子宫，记录肌瘤复发情况。

1.3统计学处理

2结果

2.1对照组、治疗组90 d后肌瘤体积的变化

对照组90 d后，子宫和肌瘤体积均无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1；治疗组患者在服用米非司酮90 d后，子宫和肌瘤体积均明显缩小，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1　对照组入院及90 d后子宫及最大肌

表2　治疗组90 d前后子宫及肌瘤体积的比较

2.2治疗组用药前后激素水平的变化

ELISA结果显示，治疗组用药后FSH、LH、E2和P的水平均比用药前明显下降，差异具有统计学意义(均P<0.05)。PRL治疗前后无明显变化(P>0.05)，见表3。

表3　治疗组用药前后激素水平的比较±s)

2.3肌瘤组织中ER、PR和EGFR表达水平

经米非司酮治疗后，治疗组患者肌瘤组织中ER、PR和EGFR水平均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4　两组肌瘤组织中ER、PR和EGFR表达(n)

2.4复发率及不良反应

两组患者子宫肌瘤切除术后未表现出明显并发症。治疗组患者服药期间部分出现轻微恶心6例(15.000%)，头晕头痛4例(10.000%)，未出现肝肾功能改变。所有不良反应症状在停药后自然恢复正常。服药期间闭经患者停药后2~5个月恢复正常。

随访结果显示，术后6个月治疗组未发现复发，而对照组复发率为17.50%(7/40)，两组间差异具有统计学意义(χ2=7.671，P=0.012)；术后12个月治疗组患者的复发率为5.00%(2/40)，明显低于对照组32.50%(13/40)，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤，其发生和发展与雌激素和孕激素水平的上升有关。有研究显示，未成熟的子宫平滑肌细胞在大量的雌激素长期刺激下会发育成子宫肌瘤[5-6]。孕激素不但可以直接激活子宫肌瘤细胞壁上的ER，还可以通过提高EGF和EGFR的含量，间接促进子宫肌瘤细胞的生长和增殖[3,7]。EGF是一种由53个氨基酸组成的单链低分子多肽物质，它能刺激体内多种类型细胞的分裂和增殖，参与多种生理病理功能调节。EGF-EGFR系统与雌激素、孕激素可以协同作用，共同促进子宫肌瘤细胞的增殖[8]。因此有效的抑制ER、PR以及EGFR是治疗子宫肌瘤并预防复发的有效途径[9]。

米非司酮是化学合成的甾体类药物，其与PR具有更强的结合力，能取代体内P与体内PR相结合，从而抑制孕激素活性[10]。同时，米非司酮通过非竞争性抗雌激素作用，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，FSH分泌减少，使雌激素水平下降，黄体生成素(LH)水平保持在卵泡期水平，排卵被抑制，孕激素水平下降，使肌瘤的生长受到抑制，促使子宫肌瘤缩小。目前，米非司酮已经广泛应用于子宫肌瘤的治疗。Engman等[11]研究发现谷胱甘肽巯基转移酶Glutathione-Stransferases(GST)表达阳性的子宫肌瘤对米非司酮反应较好，肌瘤萎缩较明显，可能是米非司酮的抗氧化作用，部分地通过GSM1参与细胞周期的调节。Yerushalmi等[12]对33例患者通过每天10 mg米非司酮阴道给药，连续3个月，也能明显缩小肌瘤，改善肌瘤所致的症状。阴道米非司酮治疗子宫肌瘤也是一个安全有效的方法，因样本较少仍需进一步证实。本研究显示，治疗组患者在服用米非司酮90 d后，子宫和肌瘤体积均明显缩小(P<0.05)；体内激素除PRL变化不大外，FSH、LH、E2和P的水平均比用药前明显下降(P<0.05)；肌瘤组织中ER水平、PR水平和EGFR水平均明显低于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。提示米非司酮在肌瘤组织中使ER、PR及EGFR表达减少，从而使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低，进而导致肌瘤体积缩小[13]。

子宫肌瘤患者多为育龄女性，多有保留生育功能的愿望，因此相比于子宫完全切除术，药物治疗和肌瘤切除术的应用更为广泛。但单纯药物治疗子宫肌瘤普遍存在停药后复发的缺点，故目前尚不能完全替代手术治疗[14]，而单纯使用子宫切除术也存在高复发的缺点。米非司酮可明显缩小肌瘤体积，便于肿瘤切除，减少术中出血，较开腹手术合并症少，住院时间短，手术恢复快，因此适于手术前用药[15]。本研究结果证实，手术后继续服用米非司酮，可有效降低子宫肌瘤复发率，差异具有统计学意义(P<0.05)，且副作用较小，可耐受。因此，采用肿瘤切除术治疗子宫肌瘤，并在手术前后用米非司酮治疗，既可以保留患者生育功能，也降低了肿瘤复发率，安全有效，值得应用。

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[收稿日期：2015-09-16][本文编辑：李庆]

文章编号：1674-4136(2015)06-0370-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.008

通讯作者：贾雪梅，女，主任医生，专业方向：妇科肿瘤，E-mail: xmjia@njmu.edu.cn