EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌缓慢进展后间插治疗模式的临床观察

仲悦娇，　刘　敏，　马　蓉，　孙小峰，　吴平平，　周　青，　朱华云，　陈　嘉，　陈凌翔

临床与基础研究

EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌缓慢进展后间插治疗模式的临床观察

仲悦娇，刘敏，马蓉，孙小峰，吴平平，周青，朱华云，陈嘉，陈凌翔

作者单位： 210009江苏南京，江苏省肿瘤医院(南京医科大学附属肿瘤医院)内科

第一作者： 仲悦娇，女，博士，主治医师，研究方向：肺恶性肿瘤的治疗及分子生物学研究，E-mail：zhongyuejiao@163.com

共同第一作者： 刘敏，女，硕士，副主任技师，擅长临床血液学检验，E-mail：lm901103@163.com

【摘要】目的探讨间插治疗模式是否可延长经EGFR-TKIs治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)缓慢进展后患者的无进展生存期(PFS)。方法收集2009年8月至2014年12月就诊于江苏省肿瘤医院的EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者24例，均采用化疗药物和EGFR-TKIs间插治疗模式进行治疗。比较EGFR-TKIs治疗至缓慢进展的PFS及EGFR-TKIs治疗至间插治疗模式进展后的PFS。随访至2015年4月30日，绘制中位PFS生存曲线图。结果22例患者可评估中位PFS，EGFR-TKIs治疗至缓慢进展的中位PFS为13.3个月，EGFR-TKIs治疗至间插治疗模式进展的中位PFS为24个月(P<0.001)。结论晚期NSCLC患者经EGFR-TKIs治疗后发生缓慢进展时，采用化疗药物和EGFR-TKIs间插治疗模式可显著延长患者的中位PFS。

【关键词】EGFR-TKIs；缓慢进展；间插治疗；非小细胞肺癌化疗；无进展生存期

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinasas inhibitors, EGFR-TKIs)能明显延长EGFR突变阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的无进展生存期(progression free survival, PFS)。但EGFR-TKIs治疗耐药后的治疗策略国内外专家意见未达成一致。随着EGFR-TKIs治疗后临床失败模式概念的提出[1]，针对不同临床失败模式的后续治疗将有助于提高NSCLC患者的生存期。本研究通过回顾性分析EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的24例晚期NSCLC患者进一步应用间插治疗(intercalated treatment)的临床资料，评价其对患者PFS的影响及安全性。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2009年8月至2014年12月就诊我院的经EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者24例，年龄为46~83岁，中位年龄59.25岁。所有入组患者均经病理组织学确诊，影像学检查均有可测量病灶，预计生存期≥3个月，无其他类型恶性肿瘤病史。病理类型：腺癌20例，大细胞癌1例，腺鳞癌1例。ECOG评分均≤2。血常规及心肺肝肾功能均正常，无严重伴随疾病。所有患者均签署知情同意书。患者吸烟状况、ECOG评分、癌转移部位等详见表1。

1.2治疗方法

24例患者经EGFR-TKIs治疗后获得了CR或PR或病情稳定6个月以上，目前肿瘤负荷轻微增加，症状未达到WHO的PD标准，且无临床症状表现。入组患者均采用化疗药物联合EGFR-TKIs治疗。EGFR-TKIs为一线治疗的13例，二线治疗6例，三线治疗5例。

具体化疗方案：培美曲塞(PEM)单药 7例，具体为500 mg/m2d1；PEM 500 mg/m2d1+ 洛铂(LOP)25 mg/m2d1方案8例；PEM 500 mg/m2d1 + 顺铂(DDP)40mg/m2d1~3方案3例；多西他赛(DOC)60 mg/m2d1 + 奥沙利铂(OXA) 130 mg/m2d1方案4例；吉西他滨(GEM)1.0 g d1、8 + OXA 130 mg/m2d1方案1例；PEM 500 mg/m2d1 +伊立替康(CPT-11)1 250 mg/m2方案1例。PEM单药间插EGFR-TKIs在化疗开始第8天开始服用至第28天，其他化疗方案在化疗开始第15天开始服用至第28天。以上方案均为28天1个周期，每完成2个周期间插治疗后均评价疗效。治疗持续至病情进展或患者不能耐受毒副反应为止。

表1　24例晚期非小细胞肺癌患者一般资料

1.3疗效评价及毒副反应评价标准

1.3.1主要疗效指标无进展生存期(PFS)为从治疗开始至疾病进展或死亡的时间。

1.3.2次要疗效指标按照WHO疗效评价标准：影像学或内镜检查病灶完全消失，并且维持至少4周为完全缓解(complete remission, CR)；所有病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小>50%，并且维持至少4周为部分缓解(partial remission, PR)；所有病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小≤50%或增大≤25%，并且维持至少4周为稳定(stable disease, SD)；有1处以上的病灶最大长径和最大垂直径的乘积增大>25%或出现新发病灶为进展(progressive disease, PD)。CR+PR为有效率(response rate，RR)，CR+PR+SD为疾病控制率(disease control rate，DCR)。

1.3.3不良反应评价按照NCI-CTC 3.0版标准进行，分为I~Ⅳ级。如果发生Ⅲ级及以上毒副反应，则延期治疗，直至降为Ⅱ级时再次应用；如果发生Ⅲ级及以上毒副反应，下一周期药物减量25%使用；若2次减量后仍出现Ⅲ级及以上毒副反应，则停止治疗。

1.4统计学分析

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。用Life Table法绘制疾病无进展生存曲线，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1疗效评估

24例晚期NSCLC患者随访至2015年4月30日，22例患者可评估中位PFS，EGFR-TKIs治疗中位PFS为13.3个月，间插治疗中位PFS为24个月(P<0.001)，见图1。24例患者均可评价疗效，其中获CR者0例，PR者10例(41.7%)，SD者9例(37.5%)，PD者5例(20.8%)；RR为41.7%，DCR为79.2%。

图1　22例晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs和间插治疗模式的中位无进展生存期

2.2毒副反应评估

24例晚期NSCLC患者间插治疗的毒副反应主要包括骨髓抑制、消化道反应、皮肤黏膜反应、虚弱、肝功能异常及周围神经毒性。无Ⅳ级毒副反应发生，均为Ⅰ~Ⅲ级。其中，2例Ⅲ度中性粒细胞减少，1例Ⅲ度血小板减少，1例Ⅲ度贫血，1例Ⅲ度皮肤黏膜反应，1例Ⅲ度肝功能异常(见表2)。以上患者均经对症支持治疗及减少用药剂量得以缓解。24例患者中，无因严重毒副反应而退出治疗者。

表2　24例晚期非小细胞肺癌患者间插治疗模式的毒副反应(例)

3讨论

肺癌是目前全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤，大部分患者确诊时已处于中晚期阶段，丧失了手术根治的机会，以全身治疗为主。含铂类两药联合化疗方案是目前晚期NSCLC的主要治疗方案。从2005年开始，EGFR-TKIs的应用成为晚期NSCLC患者新的治疗手段。

IPASS研究首次证实了吉非替尼能延长EGFR突变NSCLC患者的PFS[2]，随后的OPTIMAL研究也显示EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用EGFR-TKIs的中位PFS为10~11个月[3]，但EGFR-TKIs耐药问题不可避免[4]。Jackman等[5]在2010年首次提出了EGFR-TKIs获得性耐药的概念，即经EGFR-TKIs持续治疗30天以上，存在EGFR敏感突变或临床获益达CR或PR或SD超过6个月以上的患者，如果按照RECIST或WHO的标准出现肿瘤进展，且停用EGFR-TKIs及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗。对于EGFR-TKIs获得性耐药的患者，2014年NCCN指南建议，无症状进展者可继续使用EGFR-TKIs；有症状进展者，除有中枢神经系统进展的患者外，均停用EGFR-TKIs换用化疗或继续EGFR-TKIs治疗，同时加用化疗。2014年，ASPIRATION研究[6]支持厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，在RECIST标准进展后可继续持续EGFR-TKIs治疗，但PFS仅可延长3.1个月。2014年，ESMO上报道的Impress临床研究显示，吉非替尼一线治疗进展后继续使用吉非替尼联合铂类化疗与更换为单纯含铂方案化疗相比，患者并未得到显著延长的PFS[7]。也就是说，对于有症状的EGFR-TKIs获得性耐药(除外中枢神经系统症状)的进展患者，目前的循证医学证据还不支持EGFR-TKIs继续治疗同时加用化疗的治疗方法。

由于化疗药物和EGFR-TKIs作用于细胞周期的机制不同，与EGFR-TKIs同时或化疗药前给药存在某种拮抗作用，因此早期的多项研究均显示，EGFR-TKIs联合化疗并不能提高晚期NSCLC患者的PFS和OS。但是，FASTACT-2试验却取得了令人惊喜的结果，这项联合亚洲7个国家地区、28个中心的全球多中心Ⅲ期临床试验表明：与单纯采用一线化疗或口服靶向药物相比，化疗的第9天间插口服靶向药物的治疗方法提高了缓慢进展人群的PFS和OS，对于有EGFR基因突变的患者尤其有效[8-9]，为EGFR-TKIs和化疗的联合治疗提供了非常好的循证医学证据。Zwitter等人[10]重复了这种被多数学者定义为间插治疗模式的联合治疗方式，他们的研究显示，吉西他滨联合顺铂治疗后口服厄洛替尼(第5~15天)，EGFR突变阳性的NSCLC患者的中位PFS为 21.2个月，中位生存期为32.5个月，比EGFR突变阴性患者明显延长。其可能的机制是：一方面，先给化疗药物再口服EGFR-TKIs的给药顺序增强了EGFR-TKIs对肿瘤细胞周期的作用[11]；另一方面，完全不同作用机制的两种抗肿瘤药物的间插使用，很好地解决了NSCLC肿瘤细胞不同敏感性的异质性[12]。

2013年，Yang等[1]在EGFR-TKIs获得性耐药概念的基础上，根据疾病控制时间、肿瘤负荷及肿瘤相关症状将EGFR-TKIs耐药进展的临床模式分为爆发进展、缓慢进展及局部进展。即爆发进展为疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到2；缓慢进展为疾病控制≥6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加，症状评分达到≤1；局部进展为疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分达到≤1。治疗上的建议是，爆发进展者停用EGFR-TKIs治疗，转为化疗；缓慢进展者继续使用EGFR-TKIs；局部进展者继续使用EGFR-TKIs，并联合局部治疗。根据这一崭新的临床进展模式，可以对EGFR-TKIs耐药患者分类型予以治疗，使治疗更有针对性，进一步延长了患者的生存期。

对于继续使用EGFR-TKIs的缓慢进展的患者，Yang的研究显示PFS为12.9个月，虽然超过EGFR突变阳性患者一线使用EGFR-TKIs的中位PFS(10~11个月)，但患者的获益仍然有限。2009年8月至2014年12月，我中心共有24例EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者，结合EGFR-TKIs临床进展模式的概念及EGFR突变阳性患者间插化疗的理念，我们应用EGFR-TKIs和化疗药物间插使用的治疗方法，取得了较好疗效。在患者发生缓慢进展后，进一步化疗开始后根据不同治疗方案于第8天或第15天开始服用EGFR-TKIs至下一疗程开始。结果显示，EGFR-TKIs治疗到缓慢进展的中位PFS为13.3个月，间插治疗后到WHO标准进展的中位PFS为24个月(P<0.001)，RR为41.7%，DCR为79.2%，无1例因严重毒副反应而终止治疗。所有患者目前均处于随访中，总生存期还有待后续统计。

我们的研究仅针对EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者进行，初步证实了间插治疗模式的临床意义。但是，化疗药物间插EGFR-TKIs治疗模式的具体机制、间插治疗的适应证以及最佳的间插用药时间等问题还需进一步的临床试验和基础性研究来解决。

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Intercalated treatment of advanced non-small cell lung cancer patients with gradual progression after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy: a clinical observationZHONGYuejiao,LIUMin,MARong,SUNXiaofeng,WUPingping,ZHOUQin,ZHUHuayun,CHENJia,CHENLingxiang(DepartmentofInternalMedicine，JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

Correspondingauthor:CHENLingxiang,E-mail：bg4wfc@126.com

Abstract：ObjectiveTo observe the PFS (Progression Free Survival) could be extended in advanced NSCLC(non-small cell lung cancer) patients with gradual progression after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy by intercalated treatment. Methods24 advanced NSCLC patients from August 2009 to December 2014 were collected after gradual progression treated by EGFR-TKIs. All of these patients were accepted intercalated treatment of chemotherapy and EGFR-TKIs, in comparison with the PFS of EGFR TKIs treatment to the gradual progression and the PFS of EGFR TKIs treatment to progression of intercalated treatment. Follow-up visit came to end on April 30th, 2015, the median PFS survival was draun accordingly. Results22 patients could be evaluated on the basis of PFS. The PFS of EGFR TKIs treatment to the gradual progression was 13.3 months. The PFS of EGFR TKIs treatment to progression of intercalated treatment was 24 months (P<0.001). ConclusionThe PFS could be signally extended in NSCLC patients with gradual progression after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy by intercalated treatment.

Keywords：EGFR-TKIs;NSCLC gradual progression；Intercalated treatment；NSCLC; Chemothenapy; PFS

[收稿日期：2015-08-28][本文编辑：文心]

文章编号：1674-4136(2015)06-0364-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.006

通讯作者：陈凌翔，男，副主任医师，擅长胸部恶性肿瘤的临床诊断与治疗，E-mail：bg4wfc@126.com

基金项目：江苏省肿瘤医院基金(ZM201203)