艾地苯醌对癫痫患者BDNF、IGF-1水平及认知功能的影响

杨云生

(东营鸿港医院神经内科，山东 东营 257000)



艾地苯醌对癫痫患者BDNF、IGF-1水平及认知功能的影响

杨云生

(东营鸿港医院神经内科，山东 东营 257000)

摘要：目的探讨艾地苯醌对癫痫患者脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平及认知功能的影响。方法选取2010年5月至2014年5月东营鸿港医院住院治疗的74例癫痫患者为研究对象，依据随机数字表法分为观察组和对照组，各37例。对照组患者接受口服丙戊酸钠抗癫痫治疗(20 mg/kg,每日3次)，观察组患者在接受口服丙戊酸钠治疗的同时加服艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)进行联合治疗,两组患者均连续用药3个月。治疗前后分别采用酶联免疫吸附试验检测两组患者血清BDNF、IGF-1的水平，并通过简易智能精神状态检查量表(MMSE)和威斯康星卡片分类测验(WCST)对两组患者治疗前后的认知功能进评价。结果治疗后，观察组患者血清BDNF与IGF-1水平分别为(9.4±3.5) μg/L、(146±32) μg/L，较治疗前[(6.4±2.1) μg/L、(114±38) μg/L]升高，且高于对照组[(6.4±2.4) μg/L、(115±34) μg/L]，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。治疗后观察组MMSE评分高于治疗前[(26±6)分比( 24±4)分]，WCST评分各项(除试验数与完成分类数外)均低于治疗前(P<0.05)，且观察组持续错误数、随机错误数、完成分类数低于对照组[27±12比37±16，28±10比34±12，4.2±0.9比4.8±0.7],差异均有统计学意义(P<0.05)。结论艾地苯醌可以降低癫痫患者血清BDNF、IGF-1水平，从而提高患者治疗后的认知功能。

关键词：癫痫；艾地苯醌；脑源性神经营养因子；胰岛素样生长因子1；认知功能

癫痫是一种以中枢神经元异常放电为特征的神经系统慢性疾病，是由持久性因素导致的癫痫性发作，发病率约为0.5%,可以通过脑电图、捕获形式以及脑成像标准分为一系列临床亚型[1-2]。近年来，癫痫已经逐渐被认为是一种群谱疾病，对于很多癫痫患者还有很多并存疾病，这些疾病均严重影响了患者的健康和生活质量。除认知功能障碍外，还包括抑郁、焦虑、注意缺陷、孤独症、精神异常以及周期性头痛等。这些并存疾病为癫痫患者、护理人员、患者生活质量以及治疗都带来了巨大的问题。随着现代医学模式的不断提升，更多的目光集中于提升患者的生活质量。癫痫患者血清中的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotropthic factor,BDNF)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表达降低与其认知损害有关；同时艾地苯醌具有改善多种神经系统疾病造成的认知功能下降的疗效[3-4]。本研究主要分析艾地苯醌对癫痫患者BDNF、IGF-1水平及认知功能的影响，以探讨艾地苯醌改善癫痫患者认知功能的作用机制。

1资料与方法

1.1一般资料选择2010年5月至2014年5月在东营鸿港医院住院治疗的74例癫痫患者为研究对象。纳入标准：诊断为原发性癫痫的患者(按照国际抗癫痫联合会制订的诊断标准)[5]；颅内无器质性病变；经规律抗癫痫治疗后癫痫症状得以完全控制；患者及家属同时参与本研究相关治疗。排除标准：具有既往颅内病变病史；伴有严重焦虑症或者抑郁症患者；对药物具有依赖成瘾患者。上述患者依据随机数字表法分为观察组和对照组，各37例。观察组中男15例、女22例，年龄21～67岁，平均(44±6)岁；对照组中男17例、女20例，年龄25～62岁，平均(45±7)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组患者仅接受丙戊酸钠(杭州赛诺菲民生制药有限公司生产，批号：20091105,20120706)抗癫痫治疗，丙戊酸钠剂量为20 mg/kg,每日3次。观察组患者接受丙戊酸钠治疗的同时加用艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)联合治疗；两组患者接受治疗时间均为3个月，用药期间对患者的生理指标予以监测。

1.3观察指标采用酶联免疫吸附试验检测两组患者治疗前后血清中BDNF、IGF-1的表达水平，晨起空腹抽取静脉血5 mL，以离心半径10 cm，3000 r/min离心10 min，取上清液，存于-80 ℃冰箱待测。酶联免疫吸附试验试剂盒由美国R&D公司提供。采用简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)和威斯康星卡片分类测验(Wisconsin card sorting test，WCST)对两组患者的认知功能进行评估。

样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后血清BDNF与IGF-1的表达水平比较治疗前,两组患者血清BDNF与IGF-1的水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者血清BDNF与IGF-1水平较治疗前升高，且高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗后对照组血清BDNF与IGF-1水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后MMSE评分和WCST评分的比较治疗前，两组患者MMSE评分和WCST评分各项差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组MMSE评分高于治疗前，WCST评分各项(除试验数与完成分类数外)均低于治疗前(P<0.05)，且观察组持续错误数、随机错误数、完成分类数低于对照组(P<0.05)；对照组治疗后MMSE评分和WCST评分与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1两组癫痫患者治疗前后血清BDNF与IGF-1的表达水平比较

组别例数BDNF治疗前治疗后tPIGF-1治疗前治疗后tP对照组376.3±2.06.4±2.40.007>0.05114±36115±340.077>0.05观察组376.4±2.19.4±3.51.993<0.05114±38146±323.771<0.01t0.0922.1110.0773.873P>0.05<0.05>0.05<0.01

BDNF：脑源性神经营养因子；IGF-1：胰岛素样生长因子1；对照组：接受口服丙戊酸钠抗癫痫治疗；观察组：在口服丙戊酸钠治疗的同时加服艾地苯醌联合治疗

表2　两组癫痫患者治疗前后MMSE评分和WCST评分的比较 　 ±s)

MMSE：简易智能精神状态检查量表；WCST：威斯康星卡片分类测验；对照组：接受口服丙戊酸钠抗癫痫治疗；观察组：在口服丙戊酸钠治疗的同时加服艾地苯醌联合治疗

3讨论

据统计全世界的癫痫患者数量约为5000万[6]，虽然绝大多数癫痫患者的智力不会因为病情而受到影响，但相对于受教育程度与年龄相同的人群来说，这部分癫痫患者认知功能存在障碍的风险更高。尽管癫痫的分类依然在不断改进，并且一直处于讨论中，但是癫痫患者总体分为两类：一类是局限性发作，即发作起始于大脑一侧半球；还有一类是非局限性发作，这一类患者多数是全身性发作，只有较小一部分是非典型发作。大约60%的癫痫患者是局限性发作。流行病学研究显示[7]，30%～40%的癫痫患者存在不同程度的认知功能障碍，主要表现为短时记忆障碍、思维活动缓慢等，其损害程度与表现形式在不同人群中的差异较大。在实际的临床工作中，许多学者均发现[2-7]即使患者癫痫的发作得到有效控制，而认知功能损害仍会持续存在，这对患者的生活质量有极大的负面影响。认知领域主要包括注意力、智力、语言、视觉感知、言语记忆、非言语记忆、执行功能等。这些功能的损害在日常工作中主要表现为注意力不集中、信息处理速度缓慢、记忆功能障碍等，而损伤程度则与癫痫病灶本身、手术或药物治疗、社会心理因素等密切相关。癫痫患者比正常人群更加容易出现神经系统或精神疾病的相关症状，如抑郁症、焦虑症、注意缺陷以及偏头痛等[8-9]。这些癫痫患者的并存病目前并没有得到患者本人及护理提供者的足够重视，但是这些并存病的确导致患者生存质量下降、使治疗复杂化，并且增加病死率。实际上，已经有研究证明，并存病对于患者生存质量的影响远远超过癫痫发作本身[10]。虽然目前对于癫痫患者并存病的发生机制已经有所了解，但是直接治疗并存病的有效治疗方法几乎没有进展，对于其发生机制的了解有助于进一步找到治疗并存病的靶点。在这些并存病中认知功能的损害对于患者生活质量的影响最为显著。

目前仍然没有一种有效的方法可以评估癫痫的发展进程或评估治疗是否有效，有限的临床与脑电图评估既不完整也不能准确地诊断癫痫[11]。BDNF是神经营养因子家族中十分重要的一员，是一种由氨基酸组成的碱性蛋白，其能促进发育期神经元损伤后的再生，在成年中枢神经系统中调节突触的传递性和可塑性，其在端脑皮质以及海马区高表达。目前的证据已经证明BDNF在癫痫的病理生理学中具有重要作用，BDNF在精神分裂患者体内的水平明显降低，并将其作为精神分裂患者认知功能障碍的生物机制[12]。动物模型以及癫痫患者中已证实边缘发作可导致BDNF的表达上调[13]。短时给予BDNF会导致神经源兴奋性的提高，说明BDNF参与了癫痫的发生机制。因此，人体血液或者脑脊液中的BDNF 是一种极具潜力的生物标记。有关糖尿病患者的研究发现,糖尿病患者血清BDNF水平明显低于正常对照组，同时与糖尿病患者的认知功能下降关系密切[14]。多项研究已证实，癫痫患者血清BDNF的表达水平明显低于正常人群，同时下调的血清BDNF与癫痫患者普遍存在的认知功能下降有关[15-16]。与BDNF相似，IGF-1同样在脑组织多种细胞中普遍表达，是一种具有中枢神经系统保护作用的单链碱性多肽激素，其能抑制神经元凋亡、促进神经元生长，尤其是海马及相关结构的再生。国外的研究认为[17]，IGF-1的缺乏会导致记忆与学习功能受损，包括神经元以及胶质细胞中均具有合成IGF-1的能力，但是外周血中的IGF-1主要来自于肝脏，同时由于其较小的分子量，可以自由通过血脑屏障进入脑组织内部。IGF-1对于脑组织的生长具有重要作用，尤其在脑发育早期阶段其可以防止细胞的凋亡发生。同时，由于IGF-1是雷帕霉素靶蛋白通路的上游因子，可以上调雷帕霉素靶蛋白，从而刺激该通路活性增加，防止细胞死亡，对于提高认知功能至关重要[18]。

艾地苯醌是一种辅酶的类似物，其主要作用是改善慢性脑血管病及脑外伤等引起的脑功能损害。癫痫患者出现脑血管痉挛后脑缺血造成的神经元细胞损伤、自由基的产生以及过量的兴奋性氨基酸累积均会对癫痫患者的认知功能造成损害19]。但是艾地苯醌作为对于以上病理改变具有明显抑制作用的药物，其是否能改善癫痫患者的认知功能下降还未进行相关深入研究。本研究结果显示，观察组患者在接受艾地苯醌治疗后认知功能较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，癫痫患者在抗癫痫治疗的同时加用艾地苯醌可以明显提高患者血清中BDNF和IGF-1的表达水平，改善患者的认知功能，提高患者生活质量。

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Study of Effect of Idebenone on Brain-derived Neurotropthic Factor and Insulin-like Growth Factor-1 Levels and Cognitive Function in Patients with EpilepsyYANGYun-sheng.(DepartmentofInternalMedicine-Neurology,HonggangHospitalofDongying,Dongying257000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of idebenone on brain-derived neurotropthic factor(BDNF)，insulin-like growth factor-1(IGF-1) levels and cognitive function in patients with epilepsy.MethodsA total of 74 patients with epilepsy admitted to Dongying Honggang Hospitalfrom May 2010 to May 2014 were divided into two groups according to random number table method:observation group and control group,37 cases in each group.Patients in the control group were treated with valproate(20 mg/kg) 3 times a day for 3 months.Patients in the observation group received valproate as well as idebenone 30 mg,3 times a day for 3 months.BDNF,IGF-1 level were recorded in the two groups before and after treatment.The mini-mental state examination (MMSE)and Wisconsin card sorting test (WCST) on cognitive function were evaluated in the two groups before and after treatment.ResultsAfter treatment,the levels of serum BDNF and IGF-1 in the observation group were (9.4±3.5) μg/L，(146±32) μg/L,respectively,increased than before treatment[(6.4±2.1) μg/L，(114±38) μg/L],and were higher than the control group [(6.4±2.4) μg/L，(115±34) μg/L],the difference was statistically significant (P<0.05 or P<0.01).After treatment,the MMSE score of the observation group was significantly higher than that before treatment [(26±6) scores vs (24±4) scores],WCST score(except the test number and the number of complete classification) were lower than before treatment (P<0.05),and the number of consistent errors,the number of random errors,the number of complete classification of the observation group were lower than that of the control group [27±12 vs 37±16，28±10 vs 34±12，4.2±0.9 vs 4.8±0.7],the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionIdebenone can lower BDNF and IGF-1 levels in serum of patients with epilepsy,thereby enhance cognitive function of the patients after treatment.

Key words：Epilepsy; Idebenone; Brain-derived neurotropthic factor; Insulin-like growth factor-1; Cognitive function

收稿日期：2015-05-06修回日期：2015-08-07编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.066

中图分类号：R743

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3634-03