高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核易患性关系的Meta分析

毛　强，胡龙才

(通城县人民医院呼吸内科，湖北 通城 437400)



高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核易患性关系的Meta分析

毛强※，胡龙才

(通城县人民医院呼吸内科，湖北 通城 437400)

摘要：目的探讨高加索人种白细胞介素(IL)1β+3953位点基因多态性与肺结核易患性关系。方法计算机检索数据库，收集有关高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性关系病例对照研究，提取纳入文献的相关数据进行Meta分析,以病例组与对照组IL-1β+3953位点各种基因模型的比值比为效应指标。结果共6篇研究符合纳入标准，累计病例数1024例，对照组995例。Meta分析表明，IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性无明显关联性(CC比TT:OR=0.66,95%CI 0.40～1.09,P=0.11;TC比TT:OR=0.94,95%CI 0.75～1.18,P=0.59;CC+TC比TT:OR=0.89,95%CI 0.72～1.10,P=0.30;CC 比 TC+TT：OR=0.66,95%CI 0.40～1.07,P=0.09)。结论高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性无明显关联性。

关键词：肺结核；白细胞介素1β；基因多态性；易患性；Meta分析

肺结核是由感染结核分枝杆菌引发的肺部疾病，肺结核是全球常见传染病，严重危害人类健康。尽管很多新型抗结核药物不断出现，抗结核病的治疗方案不断改进与积累，但耐药性使抗结核病的疗效不尽人意，因而了解其详尽发病机制显得尤为重要。目前研究认为，肺结核发病与环境、遗传、微生物及免疫等因素有关，其中宿主遗传因素在肺结核的发病中起重要作用[1]。随着基因检测技术的发展，宿主某些基因与结核病的易患性成为学者的研究的热点。近年来研究发现，趋化因子白细胞介素(interleukin,IL)1β在宿主感染结核分枝杆菌中扮演重要角色[2-3]，为此国内外学者针对IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性在高加索人群中作了大量研究[4-11]。但由于单个研究样本量小,导致各研究结论不一。为解决这些分歧,本研究对已发表的相关研究进行Meta分析，以明确高加索人群IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病的易患性。

1资料与方法

1.1一般资料计算机检索英文数据库EMbase、PubMed以及中文数据库中国生物数据库﹑CNKI、万方、维普,检索时间均为1990年1月至2013年6月。英文检索式:“tuberculosis 或TB”或“mutation” 或 “variant” 或 “polymorphism”或“IL-1β”或 “interleukin-1β”； 中文检索式:“肺结核”和“基因多态性或突变”和“白细胞介素1”。文种限中、英文,手工检索相关学术杂志。

1.2方法

1.2.1纳入与排除标准纳入标准： ①涉及高加索人群IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核易患性相关性的文献；②纳入研究均为公开发表的病例对照或巢式病例对照；③全文发表；④文献中数据完整,能直接或间接提供统计指标比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(95% confidence interval,95%CI)；⑤纳入研究对象为高加索人群；⑥病例均为经确诊肺结核患者,其诊断符合标准：痰涂片阳性或者病理显示干酪样坏死；⑦对照组为健康人群。排除标准：①研究未设立对照组；②具体数据描述不清；③重复报道；④肺结核相关的综述以及动物实验。

1.2.2资料提取由2位评价者独立根据纳入标准,对文献进行筛选,通过讨论达成一致。 2位评阅人独立完成对原始文献记录数据的收集。提取以下一般信息:第一作者姓名，出版年份，国家，病例组、对照组基因型分布及其频率。

1.3方法学质量评价根据文献报道，对纳入研究进行质量评价[3]。文献质量指标包括：①样本量是否充分；②病例诊断是否清楚；③病例组和对照组匹配情况；④对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；⑤基因检测方法是否合理；⑥数据是否充分。以上6项，每满足一项记为1分，其中总分≥3分者为质量可靠。

1.4统计学方法应用Revman 5.0软件进行Meta分析。各研究结果间的异质性检验采用I2和P统计量,P<0.05提示各研究间存在异质性,I2用来衡量异质性大小程度，I2>50%时，提示各研究间存在较大的异质性；I2<50%时，则可认为各个研究是无明显异质性。若各研究结果间不存在异质性，合并采用固定效应模型；反之采用随机效应模型，P<0.05为差异有统计学意义。敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析,观察合并效应是否改变,漏斗图对称性判断是否存在发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果根据中英文检索式初检出文献152篇，经阅读文题和摘要初筛，纳入文献31篇，进一步查找和阅读全文复筛，纳入8篇文献[4-11]，其中文献Motsinger-Reif等[10]和Amirzargar等[11]研究范围为亚洲，予以排除，最终纳入研究6项，包括中文文献0篇和英文文献6篇。纳入研究均为病例对照研究。纳入研究的基本特征见表1。共纳入2019例，其中肺结核患者1024例、对照人群995例。TT、TG、CC 基因型在病例组分布分别为76.7%(785例)、20.6%(211例)、2.7%(28例)，对照组分布为66.6%(663例)、26.8%(267例)、6.5%(65例)。纳入的研究时间分布1999～2009年,研究人群主要分布于美国、英国、俄罗斯、马其顿4个欧洲国家，为高加索人种。根据评分标准对文献评分，6篇文献评分分别为4、4、3、5、4、4分，均分为4分提示文献质量可靠。

表1　纳入研究的一般情况以及基因型分布

2.2Meta分析结果高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性Meta分析结果显示，纯合子比较模型(CC 比 TT):OR=0.66,95%CI0.40～1.09,P=0.11(图 1)；杂合子比较模型TC 比TT:OR=0.94,95%CI0.75～1.18,P=0.59(图 2)；显性遗传模型CC+TC 比TT:OR=0.89,95%CI0.72～1.10,P=0.30(图 3)；隐性遗传模型CC 比 TC+TT：OR=0.66,95%CI0.40～1.07,P=0.09(图 4)。

图1　IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性CC 比 TT的森林图

图2　IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性TC比TT的森林图

图3　IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性CC+TC 比TT的森林图

图4　IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性CC 比 TC+TT的森林图

2.3发表偏倚分析4种基因模型Meta分析漏斗图均对称，提示无发表偏倚存在。见图5～8。

图5　CC 比TT的漏斗图

图6　TC 比 TT的漏斗图

2.4敏感性分析依次单独剔除1篇文献后，各基因模型Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果稳定。

3讨论

IL-1是一种常见的炎性细胞因子。它主要由激活的单核、巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌，曾被称为淋巴细胞因子，能激活多种免疫和炎性细胞；具有多方面生物学功能。人体内IL-1活性主要由IL-1β介导,IL-1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他细胞因子和炎性递质的产生为T淋巴细胞的活化提供第二信号,促进B细胞的增生、分化、介导免疫球蛋白的分泌,由此激活补体,增强细胞免疫和体液免疫反应[12]。在结核分枝杆菌感染过程中机体可能是通过加强此种反应以限制其蔓延。Awomoyi等[11]发现，机体产生IL-1β的量明显与IL-1β+3953位点基因多态性相关；而肺结核患者血清中IL-1β高于正常人[13]，这可能是IL-1β+3953位点基因多态性改变肺结核病易患性的机制之一。

在发展中国家对肺结核的研究已成为呼吸道内科医师关注的一个热点。结核分枝杆菌化疗药物仍是抗肺结核的基础药物，但近年来随着耐药性的不断出现使化疗药物疗效不佳。因此，明确肺结核的病因，以期对因治疗是国内外呼吸科医生迫切需要解决的问题。国内外学者针对IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易感性在高加索人群中做了大量研究[4-11]，本研究Meta分析通过IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性无明显关联性。本研究纳入的6个病例-健康对照研究涉及高加索人种。由于研究人群中高加索人种遗传背景的影响，故此种情况下分析出来的结果往往代表的是高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性。

该研究通过Meta分析解决单个研究样本量小和地区差异等问题，但也存在以下不足：①本Meta分析只检索了国内外几个代表性数据库，且只限于公开发表的文献，影响了纳入研究的全面性。②纳入研究的人群仅限少数几个高加索人种国家。③饮食和社会环境是影响肺结核易患性的重要因素,本研究纳入病例-健康对照组的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上的局限性，为进一步明确高加索人种IL-1β+3953位点基因多态性与肺结核病易患性的内在联系，尚需要开展更多样本量更大、设计更严谨、视角更宽的研究。

参考文献

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Association between Interleukin 1β gene +3953 Polymorphism and Tuberculosis Susceptibility in Caucasian Population:A Meta-analysisMAOQiang,HULong-cai.(DepartmentofRespiratoryMedicine,TongchengPeople′sHospital,Tongcheng437400,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the association between the interleukin 1β(IL-1β) gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population.Methods Data bases were comprehensively searched to retrace all the related studies on the associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in European population.The related data were extracted from the literature to carry on the Meta-analysis.The pooled odds ratios(ORs) of the association between IL-1βgene+3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population were performed in different genetic model comparison.ResultsAltogether 6 original studies with a total of 2019 subjects(1024 patients and 995 controls) were entered the final data combination.The results of Meta-analysis showed that there were no significant associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population [CC vs TT:OR=0.66,95%CI 0.40-1.09,P=0.11;TC vs TT:OR=0.94,95%CI 0.75-1.18,P=0.59;CC+TC vs TT:OR=0.89,95%CI 0.72-1.10,P=0.30;CC vs TC+TT：OR=0.66,95%CI 0.40-1.07,P=0.09].ConclusionThere are no significant associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population.

Key words:Tuberculosis； Interleukin 1β； Polymorphism； Susceptibility； Meta-analysis

收稿日期：2014-06-27修回日期：2015-03-21编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.047

中图分类号：R521

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3585-04