姜黄素镇痛作用研究进展

张　力(综述)，侯　娜，向　勇※(审校)

(湖北医药学院附属太和医院，a.疼痛科，b.麻醉科，湖北 十堰 442000)

姜黄素镇痛作用研究进展

张力a(综述)，侯娜b，向勇a※(审校)

(湖北医药学院附属太和医院，a.疼痛科，b.麻醉科，湖北 十堰 442000)

姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的黄色酸性酚类物质，是姜黄中最重要的有效成分。研究表明，姜黄素具有抗肿瘤、抗病毒、抗风湿、抗氧化、抗炎症反应等多种药理特性，对预防和(或)治疗各种恶性肿瘤、风湿性疾病、变态反应、阿尔茨海默病以及其他炎症性疾病均有潜在的疗效[1]。姜黄素对神经系统的生理功能和病理生理过程有诸多影响，可减轻神经炎症反应，抑制慢性疼痛的外周或中枢敏化。研究表明，姜黄素能够减轻外周神经损伤或糖尿病所致的神经病理性疼痛[2]；对甲醛皮下注射诱导的炎症性疼痛或醋酸诱导的内脏痛也有良好的镇痛作用[3-4]；还可减轻大鼠的手术后疼痛，促进手术创伤的恢复[5]。现对近年来姜黄素的镇痛效应及作用机制进行综述。

1姜黄素的生物学特点及药理学特性

姜黄素的分子式为C21H20O6，分子质量为368.89，化学结构见图1[6]，其分子结构包括烯醇式和酮式的化学结构。姜黄素含有2个邻甲基化的酚和1个β-二酮功能基团，这种特殊的结构特性与其多种生物活性高度相关。姜黄素易溶于乙醇、醋酸、丙酮、二甲基亚砜和氯仿等有机溶剂，几乎不溶于水。药物代谢动力学研究显示，口服姜黄素生物利用度低，经胃肠道给药存在较为明显的首关消除效应，并且经历了肠肝循环后大部分被转化清除[7]；可通过脂微球包裹、聚乙二醇接合或脂溶性佐剂等多种剂型改造或者开发姜黄素的前体药物、类姜黄素等方法来增加其水溶性及口服生物利用度[8]。

姜黄素具有广泛的药理学特性，除了抗炎症、抗氧化应激的作用外，对恶性肿瘤、糖尿病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、关节炎、神经损伤、抑郁、慢性疲劳和神经病理性疼痛等多种疾病均有良好的治疗效果[9]。其生物学效应主要涉及多种转录因子、细胞因子、蛋白激酶、黏附分子、氧化还原酶等作用靶点[10]。同样地，姜黄素的镇痛效应涉及多种机制，包括减轻氧化应激损伤、抑制神经胶质细胞的活化和蛋白激酶的激活、减少炎性细胞因子及黏附分子的释放等，减轻慢性疼痛的中枢或外周的敏化。

A.姜黄根； B.姜黄素的晶状粉末； C.姜黄素的烯醇式和酮式的化学结构

图1姜黄根、姜黄素及其化学结构

2姜黄素的镇痛效应及可能机制

2.1姜黄素与神经病理性疼痛外周神经损伤是导致神经病理性疼痛的主要原因之一，通常外周神经损伤可激发周围感觉神经及其脊髓背根神经节、脊髓背角复杂的级联反应，这一级联反应机制可以影响伤害性信号向脊髓以上水平的传入或外周神经纤维的传出功能，从而产生神经病理性疼痛的症状[11]。何伶俐等[12]研究表明，腹腔注射姜黄素能够减轻坐骨神经慢性缩窄性损伤(chronic constriction injury，CCI)大鼠的机械性痛敏和热痛敏。进一步研究显示，腹腔注射姜黄素的镇痛效应与抑制脊髓背根神经节的p-ERK、p-CREB、c-fos的激活有关[13]，可通过抑制脊髓背角和脊髓背根神经节核因子κB p65和下调 CX3C趋化因子受体1(CX3C chemokine receptor 1)的表达，减轻CCI大鼠的神经病理性疼痛[14]。顾洪丰等[15]研究表明，鞘内注射姜黄素能明显降低脊髓Toll样受体4(Toll-like recepter 4,TLR4)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)1β的表达，升高脊髓IL-10的表达，从而减轻CCI大鼠的痛敏，表明TLR4信号通路及其下游的促炎性因子参与了姜黄素的镇痛效应。神经病理性疼痛是一种慢性应激，神经病理性疼痛患者常伴有激素稳态的失衡，表现为血清中皮质醇浓度异常。余相地等[16]的研究表明，姜黄素减弱CCI大鼠疼痛的机制与抑制脊髓背角和背根神经节的糖皮质激素受体及N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位NR1的表达有关。进一步研究发现，姜黄素可通过降低血清中皮质醇水平，抑制脊髓背角和背根神经节11β-羟基固醇脱氢酶Ⅰ型合酶的活性来减轻CCI的神经痛症状[17]。Ji等[18]的实验表明，腹腔注射姜黄素的镇痛效应与抑制脊髓背角星形胶质细胞的活化、降低细胞外信号调节激酶(extracellular signal-related protein kinase，ERK)磷酸化水平有关。并且，姜黄素连续灌胃治疗也可减轻CCI大鼠的机械性痛敏，与CCI手术组相比，姜黄素灌胃治疗组大鼠脊髓背根神经节细胞外调节蛋白激酶、Jun氨基末端激酶、N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位NR1的磷酸化水平显著降低[19]。Zhao等[20]的研究证实，灌服姜黄素减轻CCI小鼠的痛觉超敏可能与脊髓β2-肾上腺素受体、5-羟色胺(1A)受体相关的下行单胺系统有关，δ和μ阿片受体参与了姜黄素的镇痛效应。另有研究表明，姜黄素腹腔注射减轻CCI大鼠神经病理性疼痛作用与降低其血浆中环氧化酶2水平有关[21]。此外，姜黄素作为一种p300/CREB结合蛋白(p300/CREB-binding protein，CBP)的抑制剂，抑制了组蛋白乙酰转移酶的活性，从而减少脑源性神经营养因子和环加氧酶2的基因表达，减轻CCI大鼠的机械痛敏和热痛敏[22]。邵雅洁等[23]的研究则认为，姜黄素改善CCI大鼠的痛敏与抑制脊髓背角程序细胞死亡因子 5的表达、减少脊髓背角神经元细胞的凋亡有关。

2.2姜黄素与糖尿病性神经痛糖尿病周围神经痛是糖尿病最常见的慢性并发症之一，表现为周围神经末梢的自发性疼痛及痛觉过敏，其神经痛的机制与高血糖及代谢紊乱所致的神经损害和神经递质异常有关。Sharma等[24]研究表明，胰岛素联合姜黄素或白芦藜醇能够减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的热痛敏，其机制与减少内源性一氧化氮和TNF-α的释放有关。并且，姜黄素联合降糖药物格列齐特可以减弱糖尿病大鼠的机械性痛敏，这一作用与血清C肽水平增高有关[25]。而且，姜黄素可通过抑制脊髓背角TNF-α和TNF-α受体1的活性减轻糖尿病大鼠的神经痛[26]。另有研究表明，阿片类系统可能参与了姜黄素对糖尿病性神经痛的镇痛效应[27]。由于姜黄素的抗氧化作用，其腹腔注射可通过减弱脊髓背角辅酶Ⅱ氧化酶介导的氧化应激[28]，抑制脊髓背角黄嘌呤氧化酶的活性，减轻糖尿病痛性周围神经病变大鼠的疼痛[29]。黄葱葱等[30]的研究表明，姜黄素减轻大鼠糖尿病神经病理性疼痛的机制可能与抑制脊髓背角和背根神经节p-ERK1/2-AP-1通路激活、减弱其下游的级联反应机制及减少炎性因子的释放有关。

2.3姜黄素与炎症性疼痛急性组织损伤或慢性积累性劳损均可能诱发炎症性疼痛，与感染性疾病不同，这类疼痛主要与组织缺血缺氧所致的异常代谢、局部代谢产物和致痛物质(P-物质、氢离子、腺苷等)的集聚或炎性介质的释放导致的局部无菌性炎症有关。Han等[3]研究发现，鞘内注射姜黄素可减轻局部注射甲醛诱发的炎症性疼痛。商玮等[31]的研究则证实，姜黄素腹腔注射对大鼠佐剂性关节炎具有治疗作用，能够降低疼痛反应和关节炎指数。进一步研究发现，其治疗佐剂性关节炎的作用与减少血清TNF-α和IL-1β的异常分泌，降低免疫器官胸腺的重量有关，具有抗炎和免疫抑制的双重作用[32]。临床研究表明，包含姜黄素、胡椒碱、硫辛酸的多因素处方给药与单一处方的右布洛芬相比，可以显著减轻外周神经疼痛性疾病的严重程度(66% 比 40%)[33]。姜黄素不仅对慢性损伤所致的炎症性疼痛有治疗作用，也可以减轻急性损伤所致的疼痛。Zhu等[5]的研究表明，姜黄素能够减轻大鼠的术后疼痛。临床研究也发现，姜黄素可以改善腹腔镜胆囊切除术后患者的疼痛，减轻术后疼痛和痛觉超敏[34]。另一方面，姜黄素能够抑制辣椒素诱导的瞬时受体电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)的活性，减弱其介导的痛觉过敏[35]；类姜黄素KMS4034也有类似的药理作用，并且对甲醛皮下注射或CCI诱导的疼痛模型均有镇痛效应[36]。

2.4姜黄素与慢性疼痛所致的神经精神障碍长期的慢性疼痛患者伴有焦虑、抑郁、烦躁等神经精神症状和睡眠障碍，伴有学习和记忆功能的减退，严重影响患者的生活质量。这与慢性疼痛导致的应激反应、体内激素水平的失衡、中枢神经系统的突触重塑和脑电活动异常有关。姜黄素能够改善疼痛相关的抑郁症状，Arora等[37]研究证实，姜黄素能够通过逆转利血平导致的血清素和P物质水平的异常，减轻利血平导致的疼痛和抑郁状态。Wang等[38]通过强迫游泳实验的大鼠模型证实，姜黄素的抗抑郁效应与5-羟色胺能系统有关，体内的5-羟色胺(1A/1B) 和5-羟色胺(2C) 受体可能参与了其抗抑郁作用。进一步研究发现，姜黄素能够减弱CCI小鼠的抑郁样行为，其作用机制与脊髓以上水平的血清素(5-羟色胺)能系统及其下游γ-氨基丁酸A受体的激活有关[39]。

3小结

姜黄素的镇痛效应及其作用机制与多种细胞信号通路的激活和炎性介质的释放有关。目前的研究主要集中在脊髓背角和背根神经节，其在脊髓以上水平神经中枢的作用机制有待进一步研究证实。由于姜黄素的水溶性差、生物利用度低、不易通过血脑屏障，因此需要研制开发新的姜黄素制剂，增加其水溶性和生物利用度。另一方面，需要开展更深入的临床试验研究来证实姜黄素应用于临床的有效性和安全性。姜黄素及其制剂可能成为一种新的镇痛药物。

参考文献

[1]Zhou H,Beevers CS,Huang S.The targets of curcumin[J].Curr Drug Targets,2011,12(3):332-347.

[2]Kapoor S.Curcumin and its emerging role in pain modulation and pain management[J].Korean J Pain,2012,25(3):202-203.

[3]Han YK,Lee SH,Jeong HJ,etal.Analgesic effects of intrathecal curcumin in the rat formalin test[J].Korean J Pain,2012,25(1):1-6.

[4]Tajik H,Tamaddonfard E,Hamzeh-Gooshchi N.The effect of curcumin (active substance of turmeric) on the acetic acid-induced visceral nociception in rats[J].Pak J Biol Sci,2008,11(2):312-314.

[5]Zhu Q,Sun Y,Yun X,etal.Antinociceptive effects of curcumin in a rat model of postoperative pain[J].Sci Rep,2014,4:4932.

[6]Zhang DW,Fu M,Gao SH,etal.Curcumin and diabetes:a systematic review[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:636053.

[7]余美荣,蒋福升,丁志山,等.姜黄素的研究进展[J].中草药,2009,40(5):828-831.

[8]Anand P,Thomas SG,Kunnumakkara AB,etal.Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature[J].Biochem Pharmacol,2008,76(11):1590-1611.

[9]Epstein J,Sanderson IR,Macdonald TT.Curcumin as a therapeutic agent:the evidence from in vitro,animal and human studies[J].Br J Nutr,2010,103(11):1545-1557.

[10]Aggarwal BB,Harikumar KB.Potential therapeutic effects of curcumin,the anti-inflammatory agent,against neurodegenerative,cardiovascular,pulmonary,metabolic,autoimmune and neoplastic diseases[J].Int J Biochem Cell Biol,2009,41(1):40-59.

[11]Saadé NE,Jabbur SJ.Nociceptive behavior in animal models for peripheral neuropathy:spinal and supraspinal mechanisms[J].Prog Neurobiol,2008,86(1):22-47.

[12]何伶俐,李旭,曹红.姜黄素对坐骨神经结扎大鼠神经病理性疼痛的影响[J].医药导报,2009,28(4):457-460.

[13]李旭,曹红,连庆泉,等.p-ERK、p-CREB、c-fos在姜黄素抗大鼠神经病理性痛中的作用[J].中国应用生理学杂志,2009,25(3):418-422.

[14]Cao H,Zheng JW,Li JJ,etal.Effects of curcumin on pain threshold and on the expression of nuclear factor κB and CX3C receptor 1 after sciatic nerve chronic constrictive injury in rats[J].Chin J Integr Med，2014，20(11)：850-856.

[15]顾洪丰,廖端芳,唐小卿，等.姜黄素下调脊髓Toll样受体4及下游细胞因子减弱大鼠神经病理性疼痛[J].生物化学与生物物理进展,2012,39(7):655-661.

[16]余相地,柯齐斌,汤和清，等.姜黄素对神经病理性疼痛大鼠脊髓背角和背根神经节GR和NMDA-NR1表达的影响[J].重庆医学,2011,40(36):3708-3710.

[17]Di YX,Hong C,Jun L,etal.Curcumin attenuates mechanical and thermal hyperalgesia in chronic constrictive injury model of neuropathic pain[J].Pain Ther,2014,3(1):59-69.

[18]Ji FT,Liang JJ,Liu L,etal.Curcumin exerts antinociceptive effects by inhibiting the activation of astrocytes in spinal dorsal horn and the intracellular extracellular signal-regulated kinase signaling pathway in rat model of chronic constriction injury [J].Chin Med J (Engl),2013,126(6):1125-1131.

[19]Jeon Y,Kim CE,Jung D,etal.Curcumin could prevent the development of chronic neuropathic pain in rats with peripheral nerve injury[J].Curr Ther Res Clin Exp,2013,74:1-4.

[20]Zhao X,Xu Y,Zhao Q,etal.Curcumin exerts antinociceptive effects in a mouse model of neuropathic pain:descending monoamine system and opioid receptors are differentially involved[J].Neuropharmacology,2012,62(2):843-854.

[21]Moini Zanjani T,Ameli H,Labibi F,etal.The Attenuation of Pain Behavior and Serum COX-2 Concentration by Curcumin in a Rat Model of Neuropathic Pain[J].Korean J Pain,2014,27(3):246-252.

[22]Zhu X,Li Q,Chang R,etal.Curcumin alleviates neuropathic pain by inhibiting p300/CBP histone acetyltransferase activity-regulated expression of BDNF and COX-2 in a rat model[J].PLoS One,2014,9(3):e91303.

[23]邵雅洁,颜明,张辉，等.姜黄素对慢性坐骨神经结扎损伤大鼠脊髓背角神经元中PDCD5蛋白表达的影响[J].华南国防医学杂志,2014,28(5):417-423.

[24]Sharma S,Chopra K,Kulkarni SK.Effect of insulin and its combination with resveratrol or curcumin in attenuation of diabetic neuropathic pain:participation of nitric oxide and TNF-alpha[J].Phytother Res,2007,21(3):278-283.

[25]Attia HN,Al-Rasheed NM,Al-Rasheed NM,etal.Protective effects of combined therapy of gliclazide with curcumin in experimental diabetic neuropathy in rats[J].Behav Pharmacol,2012,23(2):153-161.

[26]Li Y,Zhang Y,Liu DB,etal.Curcumin attenuates diabetic neuropathic pain by downregulating TNF-α in a rat model[J].Int J Med Sci,2013,10(4):377-381.

[27]Banafshe HR,Hamidi GA,Noureddini M,etal.Effect of curcumin on diabetic peripheral neuropathic pain:possible involvement of opioid system[J].Eur J Pharmacol,2014,723:202-206.

[28]Zhao WC,Zhang B,Liao MJ,etal.Curcumin ameliorated diabetic neuropathy partially by inhibition of NADPH oxidase mediating oxidative stress in the spinal cord[J].Neurosci Lett,2014,560:81-85.

[29]赵伟成,张文璇,王汉兵,等.姜黄素对糖尿病痛性周围神经病变大鼠脊髓黄嘌呤氧化酶活性的影响[J].广东医学,2013,34(24):3691-3694.

[30]黄葱葱,陈果,吴艳,等.p-ERK1/2-AP-1通路在姜黄素抗大鼠糖尿病神经病理性疼痛中的作用[J].中国病理生理学杂志,2011,27(6):1143-1148.

[31]商玮,赵凌杰,赵智明,等.姜黄素对大鼠佐剂性关节炎的疗效[J].江苏医药,2009,35(8):959-960.

[32]蔡辉,郑召岭,商玮,等.姜黄素对佐剂性关节炎大鼠血清TNF-α、IL-1β和免疫器官重量的影响[J].中华中医药学刊,2009,27(9):1803-1805.

[33]Di Pierro F,Settembre R.Safety and efficacy of an add-on therapy with curcumin phytosome and piperine and/or lipoic acid in subjects with a diagnosis of peripheral neuropathy treated with dexibuprofen[J].J Pain Res,2013,6:497-503.

[34]Agarwal KA,Tripathi CD,Agarwal BB,etal.Efficacy of turmeric (curcumin) in pain and postoperative fatigue after laparoscopic cholecystectomy:a double-blind,randomized placebo-controlled study[J].Surg Endosc,2011,25(12):3805-3810.

[35]Yeon KY,Kim SA,Kim YH,etal.Curcumin produces an antihyperalgesic effect via antagonism of TRPV1[J].J Dent Res,2010,89(2):170-174.

[36]Lee JY,Shin TJ,Choi JM,etal.Antinociceptive curcuminoid,KMS4034,effects on inflammatory and neuropathic pain likely via modulating TRPV1 in mice[J].Br J Anaesth,2013,111(4):667-672.

[37]Arora V,Kuhad A,Tiwari V,etal.Curcumin ameliorates reserpine-induced pain-depression dyad:behavioural,biochemical,neurochemical and molecular evidences[J].Psychoneuroendocrinology,2011,36(10):1570-1581.

[38]Wang R,Xu Y,Wu HL,etal.The antidepressant effects of curcumin in the forced swimming test involve 5-HT1 and 5-HT2 receptors[J].Eur J Pharmacol,2008,578(1):43-50.

[39]Zhao X,Wang C,Zhang JF,etal.Chronic curcumin treatment normalizes depression-like behaviors in mice with mononeuropathy:involvement of supraspinal serotonergic system and GABAA receptor[J].Psychopharmacology (Berl),2014,231(10):2171-2187.

《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

摘要：姜黄素是从姜科植物姜黄的根茎中提取的一种橙黄色多酚类物质，具有抗肿瘤、抗病毒、抗风湿、抗氧化、抗炎症反应的药理特性，可以改善癌症、炎症、糖尿病、心血管疾病及神经系统疾病等多种疾病症状。姜黄素对多种疼痛均具有良好的效果，如外周神经损伤所致的神经病理性疼痛、糖尿病周围神经痛、手术后疼痛和炎症性疼痛等。

关键词：神经病理性疼痛；姜黄素；镇痛

Research Progress in Analgesic Effects of CurcuminZHANGLia,HOUNab,XIANGYonga.(a.DepartmentofPainClinic,b.DepartmentofAnesthesiology,theAffiliatedTaiheHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China)

Abstract：Curcumin is an orange-yellow polyphenol natural product isolated from the rhizome of the plant Curcuma longa.Curcumin was reported to have anticancer,antiviral,antiarthritic,antioxidant,and anti-inflammatory pharmacological properties,and curcumin has been linked with suppression of various cancers,inflammation,diabetes,diseases of the cardiovascular and neurological systems.Recent studies also showed that curcumin has antinociceptive effects on several painful diseases,such as peripheral nerve injury-induced neuropathic pain,diabetic peripheral neuralgia,postoperative pain,and inflammatory pain.

Key words：Neuropathic pain; Curcumin; Analgesia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-16编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.038

中图分类号：R282.71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2986-03