二甲双胍联合罗格列酮治疗2型糖尿病的Meta分析

潘月华，李从荣

(武汉大学人民医院检验科，武汉 430060)

论著

二甲双胍联合罗格列酮治疗2型糖尿病的Meta分析

潘月华△，李从荣※

(武汉大学人民医院检验科，武汉 430060)

糖尿病是一种多基因遗传的代谢紊乱性疾病，以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占绝大多数，临床以慢性高血糖为主要特征[1]。T2DM的病理生理改变主要是胰岛素抵抗[2-3]，伴相对胰岛素分泌不足[4]。T2DM患者单纯的生活方式干预不能长期控制血糖，早期使用作用机制不同的药物联合治疗可迅速[5]、持久控制血糖[6]。罗格列酮(rosiglitazone,RSG)与二甲双胍(metformin,MET)均有改善糖代谢、降低胰岛素抵抗和保护胰岛功能的作用[7]，极少引起低血糖，但两者的作用机制和部位不同[8-9]。有关MET联合RSG治疗T2DM的临床研究包括对照观察、随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和病例报道等已在医学期刊上发表，并且MET联合RSG治疗T2DM已广泛在临床使用，但其降糖作用和安全性目前尚缺乏循证医学的有利证据，因此有必要对其进行严格的系统评价，以期为临床实践提供参考和进一步研究提供科学依据，更好地服务于广大糖尿病患者，减轻患者经济和精神负担。现采用Meta分析对MET联合RSG治疗T2DM的临床疗效和安全性进行评价。

1资料与方法

1.1文献检索由2名评价员检索中、英文公开发表的RCT，计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、中国知网、万方等文献数据库[10]，文献检索起止时间均从2000年1月至2014年2月，手动搜索灰色文献。中文检索词包括：二甲双胍、罗格列酮、马来酸罗格列酮片、2型糖尿病。英文检索词包括：Type 2 diabetes mellitus、Metformin、Rosiglitazone、Rosiglitazone-Metformin combination等。RCT检索遵循Cochrane系统评价手册5.0RCT检索策略，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定[5]。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①纳入所有MET联用RSG与MET单用比较治疗T2DM的RCT。②年龄>20岁确诊为T2DM的患者，诊断依据按照世界卫生组织[11]或美国糖尿病协会[12]标准，且无心、肝、肾功能异常等并发症。两组治疗前的一般情况如患者年龄、糖化血红蛋白、空腹血糖等基础指标比较，差异无统计学意义。③试验组MET联合RSG组与对照组MET组口服给药，整个试验期不使用影响血糖的其他药物。排除标准：①综述、评论等体裁，动物实验；②资料质量差或重复发表；③只有摘要而缺乏全文，或者有全文未提供充分原始数据且索要无果；④研究样本量<10；⑤失访率>20%。

1.3资料提取由两名评价者独立进行文献阅读后提取，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或第3位研究员介入进行商讨。提取内容包括样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法，研究对象的基本资料，干预内容，测量指标如糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 h PG)、稳态模型评估胰岛素抵抗(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)指数、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、不良反应人数等[12]。纳入的文献若出现信息缺失，通过信函向作者索取。

1.4文献质量评估根据Cochrane Handbook 5.1偏倚风险评估标准由2名评价员独立对纳入的RCT以下方面进行评价：①随机分配方法；②分配隐蔽方法；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤是否选择性的报告研究结果；⑥其他偏倚来源：“Low risk”表示低偏倚风险，“High risk”表示高偏倚风险，“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息[12]。不一致的地方通过第3位评价员介入并通过讨论达成一致。

1.5统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行数据分析。对于计数资料，采用相对危险度(risk ratio，RR)指标进行分析。对于计量资料，则采用标准均数差(standardized mean difference，SMD)进行分析，各分析结果均以95%CI表示[5]。通过χ2检验对同类研究间的异质性检验，若P≥0.1、I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若P<0.1、I2>50%，说明研究间具有异质性，首先分析导致异质性的原因，并用亚组分析[13]和敏感性分析处理，经分析和处理后仍有异质性则使用随机效应模型分析。

2结果

2.1纳入RCT一般情况初检出文献2035篇，剔除重复文献，并经阅读文题及摘要后初步筛查出符合纳入标准的文献23篇，经阅读全文后排除不符合纳入标准的文献15篇，最终纳入8篇文献[14-21]，共1730例患者。

2.2纳入研究的质量评估根据Cochrane Handbook 5.1偏倚风险评估标准，纳入的8个研究基线具有可比性，但均有不同水平的偏倚，见图1。8个研究均提及“随机分组”，两篇[20-21]描述了具体的随机方法，其余均未进行详细描述。所有研究均未报道分配隐藏情况[5]，2个研究[20-21]实施双盲，并完整报道了研究结果。

2.3效果评价

2.3.1糖化血红蛋白共纳入8个研究[14-21]，研究间存在异质性(P<0.00001，I2=91%)，异质性可能由于测量人员、仪器和试剂等因素产生，故采用随机效应模型对数据进行分析。分析结果显示，MET联合RSG对血糖升高有负性作用，两组差异有统计学意义(SMD=-0.66%，95%CI-1.02～-0.30，P=0.0004)(图2)。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性(图3)。

图1　偏倚风险图:对纳入研究产生偏倚风险项目所占百分比的判断

2.3.2空腹血糖共纳入8个研究[14-21]，研究间存在异质性(P<0.00001，I2=87%)，异质性可能由于测量人员、仪器和试剂等因素产生，故采用随机效应模型对数据进行分析。分析结果显示，MET联合RSG可明显降低空腹血糖水平，两组差异有统计学意义(SMD=-0.75 mmol/L，95%CI-1.05～-0.45，P<0.00001)(图4)。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性(图5)。

2.3.32 h PG共纳入6个研究[14-19]，研究间存在异质性(P<0.00001，I2=92%)，异质性可能由于测量人员、仪器和试剂等因素产生，故采用随机效应模型对数据进行分析。分析结果显示，MET联合RSG对2 h PG升高有负性作用，两组差异有统计学意义(SMD=-0.91 mmol/L，95%CI-1.52～-0.31，P=0.003)(图6)。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性(图7)。

2.3.4FINS共纳入6个研究[14-17,19-20]，研究间存在异质性(P<0.00001，I2=91%)，异质性可能由于测量人员、仪器和试剂等因素产生，故采用随机效应模型对数据进行分析。分析结果显示，MET联合RSG对FINS升高有正性作用，两组差异有统计学意义(SMD=-0.49 mU/L，95%CI-0.95～-0.04，P=0.03)(图8)。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性(图9)。

图2　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后糖化血红蛋白的森林图

图3　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后糖化血红蛋白的倒漏斗图

图4　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后空腹血糖的森林图

图5　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后空腹血糖的倒漏斗图

图6　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后餐后2 h血糖的森林图

图7　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后餐后2 h血糖的倒漏斗图

图8　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后空腹胰岛素的森林图

图9　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后　空腹胰岛素的倒漏斗图

2.3.5HOMA-IR共纳入4个研究[15-17,19]，研究间异质性检验(P=0.12，I2=49%)，采用固定效应模型进行数据分析。分析结果显示，MET联合RSG组可显著降低患者胰岛素抵抗，提高临床综合疗效，两组差异有统计学意义(SMD=-1.11，95%CI-1.32～-0.91，P<0.0001)(图10)。对该指标的漏斗图分析显示左右对称，未提示存在发表偏倚的可能性(图11)。

2.3.6不良反应人数共纳入5个研究[14,16-19]，研究间异质性检验(P=0.39，I2=2%)，故采用固定效应模型对数据进行分析。分析结果显示，两组在不良反应的差异无统计学意义(RR=0.91，95%CI0.58～1.44，P=0.69)(图12)。由于原文献对不良反应的描述简略，故不能进一步分组讨论不良反应发生的具体情况。

图10　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后稳态模型评估胰岛素抵抗指数的森林图

图11　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后稳态模型评估胰岛素抵抗指数的倒漏斗图

图12　二甲双胍联合罗格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病后的不良反应人数森林图

3讨论

T2DM是一种以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病，其并发的脏器损害较多，如心脏、眼等，本型患者多伴有肥胖或脂肪分布异常[22]。长期的胰岛素治疗会增加胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症，其能够增加心血管疾病的危险性[23]。而MET联合RSG治疗T2DM能同时降糖和增加胰岛素敏感性，是治疗T2DM的理想药物。

本系统评价共纳入8个研究，且为小样本试验，大多数研究的方法学存在局限性，中文研究对随机化、分配隐藏和不良反应等资料描述不全，提示纳入的研究存在实施偏倚的可能。本系统评价中糖化血红蛋白、空腹血糖、2 h PG、FINS等指标，各研究间存在异质性P<0.1，I2>50%，对MET联合RSG用药的降糖效果进行分析，结果显示，与单用MET相比，MET联合RSG疗效更佳。但此结果受以下因素的影响：①糖化血红蛋白、空腹血糖、平均年龄等在各研究间不相同；②给药时间、剂量不一致；③给药方式不同；④给药的总持续时间不同。因此，本Meta分析提示今后的临床试验应注意：①统一给药剂量；②观察时间规范化；③数据表达标准化、单位统一；④长期随访；便于观察的终点指标[5]；⑤基线数据的同质性；⑥提高纳入研究的质量和方法学的完善。同时本系统评价也存在局限性：检索虽未限制语种，但英文文献数量较少，这就影响了本研究的外推性，且中文文献质量低，方法学不完善。在本研究中，分析数据多采用实验室检测指标，而与患者生存质量高度相关的终点指标检测较少，研究的观察时间较短，故MET联合RSG能否长期改善血糖水平、患者生存质量尚需进一步研究。

综上所述，现有的研究分析显示，MET联合RSG组可明显降低空腹血糖和糖化血红蛋白，改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性和β细胞的功能，协同降血糖的同时可降低患者对药物的依从性，且两组不良事件发生率比较差异无统计学意义。但现有的研究在方法学上还不够完善，受样本量的影响，所以临床医师应审慎对待本研究结果。由此本分析建议设计更加严谨的大样本、多中心、随机、对照、安慰剂平行临床试验，以便更准确、全面地对MET联合RSG治疗T2DM的作用做高质量的论证。

参考文献

[1]Mihai B,Mihai C,Cijevschi-Prelipcean C,etal.Rare of types diabetes mellitus[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi,2012,116(3):700-707.

[2]沈志祥,陈喜兰,谭诗云,等.消化系统疾病诊断与治疗学[M].北京:科学技术文献出版社,2004:166.

[3]王伟岸,岳恒志.消化系疾病诊治新概念[M].北京:科学技术文献出版社,2003:21.

[4]程晨,王静,柴慈婧,等.罗格列酮对2型糖尿病患者血清脂联素、超敏C-反应蛋白水平的影响[J].中国急救复苏与灾害医学杂志,2008,3(4):206-207.

[5]张俊英,马彬,杨克虎,等.二甲双胍和罗格列酮联用治疗2型糖尿病的系统评价[J].中国循证医学杂志,2009,9(4):437-445.

[6]Baum HB,Caqliero E,Berry CA,etal.Continuing improvement in type 2 diabetes care through performance-based evaluation[J].J Prim Care Community Health,2014,5(2):107-111.

[7]Baldi JC,Manning PJ,Hofman PL,etal.Comment on:Today study group.Effects of metformin,metformin plus rosiglitazone,and metformin plus lifestyle on insulin sensitivity and β-cell function in today[J].Diabetes Care,2013,36(12):1749-1757.

[8]莫宗琪,鞠晓华.二甲双胍的临床应用与不良反应[J].中国疗养医学,2014,23(9):789-791.

[9]Diamant M,Heine RJ.Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus:current clinical evidence[J].Drugs,2003,63(13):1373-1405.

[10]李胜,曾宪涛,郭毅,等.经尿道等离子腔内剜除术与经尿道等离子双极电切术比较治疗良性前列腺增生的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2011,11(10):1172-1183.

[11]Alberti KG,Zimmet PZ.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part1:diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J].Diabet Med,1998,15(7):539-553.

[12]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2007[J].Diabetes Care,2007,30(Suppl1):S4-41.

[13]吕琼莹,张蔚,程静,等.手术流产与药物流产的临床结果比较的Meta分析[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2012,6(14):3996-4001.

[14]于翠云.二甲双胍联合罗格列酮治疗2型糖尿病的临床研究[J].中外医学研究,2013,11(8):21-22.

[15]斯洁骊.二甲双胍联合罗格列酮治疗Ⅱ型糖尿病疗效与安全评价[J].西部医学,2012,24(12):2326-2328.

[16]李国华.罗格列酮联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病疗效与安全性评价[J].河北医药,2010,32(15):1995-1997.

[17]汪思阳,沈婷婷.罗格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2012,21(10):1046-1048.

[18]胡静.罗格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床效果观察[J].中国医药指南,2013,11(9):56-57.

[19]韩书宏,胡海科,张翼飞,等.罗格列酮与二甲双胍联用治疗2型糖尿病疗效观察[J].四川医学,2007,28(1):51-52.

[20]Stewart MW,Cirkel DT,Furuseth K,etal.Effect of metformin plus roziglitazone compared with metformin alone on glycaemic control in well-controlled Type 2 diabetes[J].Diabet Med,2006,23(10):1069-1078.

[21]Bailey CJ,Bagdonas A,Rubes J,etal.Rosiglitazone/metformin fixed-dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus:a 24-week,multicenter,randomized,double-blind,parallel-group study[J].Clin Ther,2005,27(10):1548-1561.

[22]Diamant M,Heine RJ.Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus:current clinical evidence[J].Drugs,2003,63(13):1373.

[23]Kaur S,Mahajan M,Bal BS.Prevalence of insulin resistance in siblings of type 2 diabetics of north west punjabi population[J].J Clin Diagn Res,2014,8(8):CC14-18.

摘要：目的评价二甲双胍(MET)联合罗格列酮(RSG)治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效和安全性。方法计算机广泛检索PubMed、中国知网等国内外文献数据库中从2000年1月至2014年2月发表的关于以MET联合RSG与单用MET比较治疗T2DM的随机对照试验(RCT)，按纳入排除标准进行RCT的筛选、资料提取，并按照Cochrane Handbook 5.0质量评价标准对符合纳入标准的研究进行评价，用RevMan 5.2软件对资料进行统计学Meta分析。结果共纳入8篇RCT文献，共1730例患者。Meta分析结果显示，MET联合RSG组较单用MET组能更有效地降低糖化血红蛋白水平[SMD=-0.66%，95%CI-1.02~-0.30，P=0.0004]、空腹血糖水平[SMD=-0.75mmol/L，95%CI-1.05~-0.45，P<0.00001]，提高胰岛素敏感性和β细胞功能；在不良反应发生率方面两组差异无统计学意义[RR=0.91，95%CI0.58~1.44，P=0.69]。结论MET联合RSG较单用MET能更有效地降低血糖水平，提高β细胞功能和胰岛素敏感性，从而改善糖代谢，在不良反应发生率方面相似。

关键词：2型糖尿病； 二甲双胍；罗格列酮； Meta分析

Metformin Plus Roziglitazone Versus Metformin for Type 2 Diabetes Mellitus:A Meta-analysisPANYue-hua,LICong-rong.(DepartmentofLaboratoryMedicine,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the efficiency and safety of metformin(MET) combined with rosiglitazone(RSG) in treatment of type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsAn extensive search was performed within PubMed,CNKI data up to February 2014.The included studies were evaluated strictly.RevMan 5.2 was used for data analysis.Randomized controlled trials(RCT) of MET combined with RSG versus MET for T2DM were included.The study selection,assessment,and data extraction were conducted according to inclusion and exclusion criteria.The quality of included studies was assessed according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.The Cochrane Collaboration′s software RevMan 5.2 was used for Meta-analysis.ResultsEight RCTs totaling 1730 patients were included.Meta-analysis showed that compared with MET group,MET/RSG group had better effect on HbA1clevels[SMD=-0.66%，95%CI-1.02--0.30，P=0.0004],FPG levels[SMD=-0.75 mmol/L，95%CI -1.05--0.45，P<0.00001],insulin sensitivity,and β-cell function improvement.There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions[RR=0.91，95%CI0.58-1.44，P=0.69] between the two groups.ConclusionThe combination treatment with MET and RSG improves glycemic lower level,β cell function and insulin sensitivity,and glucose metabolism more effectively than MET monotherapy,while there is similar in the incidence of adverse reactions between the two methods.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Metformin; Rosiglitazone; Meta-analysis

收稿日期：2014-12-08修回日期：2015-03-03编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.045

中图分类号：R453

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-3006-06