系统性红斑狼疮的流行率和病理机制及其相关的生物标志物

眭维国，贾艺聪，陈洁晶，薛　雯(综述)，戴　勇(审校)

(　1.解放军第一八一医院中心实验室，广西 桂林 541002； 2.广西师范大学生命科学学院,广西 桂林 541002；

3.深圳市人民医院临床医学研究中心，广东 深圳 518020)

系统性红斑狼疮的流行率和病理机制及其相关的生物标志物

眭维国1，贾艺聪2△，陈洁晶1，薛雯1(综述)，戴勇3※(审校)

(1.解放军第一八一医院中心实验室，广西 桂林 541002； 2.广西师范大学生命科学学院,广西 桂林 541002；

3.深圳市人民医院临床医学研究中心，广东 深圳 518020)

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，特点是自身抗体的产生而导致了广泛的自身组织损伤。其流行率的研究主要是系统性红斑狼疮的发病率和患病率这两个方面。系统性红斑狼疮的病理机制研究是各项研究的基础，尽管系统性红斑狼疮的病理机制尚不清楚，但表观遗传的异常在系统性红斑狼疮的发生和发展中起重要作用。在系统性红斑狼疮的发病过程中，生物标志物作为一个指示器对系统性红斑狼疮的生物过程能做出客观的评估。有价值的生物标志物必须对疾病的病理生理过程进行准确的衡量，对疾病的活动非常敏感并且其本身又是可再生的。现从系统性红斑狼疮的流行率，病理机制及其生物标志物3个方面予以综述。

1系统性红斑狼疮的流行率

系统性红斑狼疮是一种体液介导的免疫性疾病。它的发病率和患病率容易受到很多风险因素的影响，其中包括心血管疾病、狼疮肾炎、遗传易感性和其他疾病。这些风险会增加诱导系统性红斑狼疮的发生率[1-5]。对系统性红斑狼疮的患病率研究发现，系统性红斑狼疮的患病率在不同的性别、年龄、种族和地理位置均存在显著差异[6]。妇女一般更容易患上这种疾病，女性的发病率呈现为特定的双峰发病模式，第1个高峰年龄在16～29岁，第2个高峰在50～59岁。另外，在非白种人人群中系统性红斑狼疮具有较高的患病率[6]。

1.1系统性红斑狼疮的发病率Osio-Salido和Manapat Reyes[7]通过国家医学图书馆的数据库得到3个亚洲国家的发病率的数据报告，发现不同的发病率每年从0.9/10万到3.1/10万，流行率通常在30/10万～50/10万。在日本，该病的发病率通过粗略计算<0.9/10万，是系统性红斑狼疮发病率最低的国家之一[8]。Mok等[9]从2000～2006年通过调查系统性红斑狼疮，发现中国南方人口的发病率男性为3.1/10万，女性为5.4/10万[9]。这可能是地理、种族、生活环境、学习环境、疾病的研究方法和个别案例的偶然性也可能会引起这些变化。由于亚洲人对系统性红斑狼疮易感，所以欧洲的总发病率低于亚洲[6-8]。

1.2系统性红斑狼疮的患病率系统性红斑狼疮的流行率在各个地区间具有显著差异。这种差异可能是由于地区差异，不同的调查方法，以及社会经济因素，医学教育和医疗诊断等诸多因素造成的。对于系统性红斑狼疮的流行病学研究，中国人的流行率的调查是至关重要的。表1对某些地区的系统性红斑狼疮患病率进行了总结。

表1　来自不同国家的系统性红斑狼疮的患病率a

a以上数据为粗略的总体比例；b平均数值

其中Zou等[16]通过调查来自安徽省105个县的5986万人，并从中抽取1 253 832人进行系统性红斑狼疮病例调查，最后确认病例471例。通过这项试验结果，系统性红斑狼疮流行的性别差异有统计学意义，和年龄标准化男性患病率为6.17/10万，女性为67.78/10万。系统性红斑狼疮的患病率分布不同，不同年龄组的差异有统计学意义，流行的高峰在40～50岁[16]。在英国，1999～2012年系统性红斑狼疮的患病率估计为4.91/10万，每年的发病率女性为5.3/10万，男性为0.7/10万[15]。

从以上数据，能大概了解每个国家系统性红斑狼疮的流行情况。并由此对系统性红斑狼疮的流行病学进行研究，并制订相应的预防对策。

2系统性红斑狼疮病理机制的概况

病理机制是研究疾病的病因，发病机制和疾病在体内的代谢和功能变化。系统性红斑狼疮主要受遗传因素控制，它的主要病理机制是这种疾病使人体产生特定的自身抗原(或耐受性)，导致这种疾病产生特定的自身抗原(或耐受性)的内源性因素除遗传因素外，还包括其他多种因素，例如雌激素、长时间暴露在阳光下或者某些外源性因素。目前已知的引起系统性红斑狼疮的病因就是由一些基因位点的异常引起的[17]。通过全基因组关联研究，系统性红斑狼疮的许多易感基因位点已被发现(表2)。这些易感基因为系统性红斑狼疮发病机制的发现提供了一些可靠的依据。

表2　易感基因位点a

a候选基因研究和全基因组关联研究； IRF5:干扰素调节因子5基因； STAT4:信号转导及转录激活蛋白4基因

总的来说，这些数据证明了系统性红斑狼疮的遗传复杂性不断增加，但其对系统性红斑狼疮病理机制的研究具有很大的贡献。

另外，高水平血清干扰素α的活性在系统性红斑狼疮的病理机制中起基础性作用，干扰素α在血清中水平很高的人更容易患上系统性红斑狼疮。通过对266例系统性红斑狼疮患者及其405例患者的健康亲属的研究，研究者发现，在患者及其健康亲属的血液中干扰素α水平高于患者无亲属关系的健康人[25]。因而血清干扰素α在本病的病理机制的研究中扮演非常重要的角色。

3系统性红斑狼疮的当前和新兴生物标志物及其临床实用

生物标志物是一种测量工具。科学家们通过生物标志物来预测疾病的复发，发现疾病的破坏活动，并评估治疗过程中患者体内的反应。对于系统性红斑狼疮，最重要的是研究它的病理机制。然而，目前对其病理机制仍知之甚少。想要了解系统性红斑狼疮的病理机制并对其进行相应的治疗，生物标志物是至关重要的。目前的生物标志物主要包括基因水平标志物，细胞水平标志物和血清水平标志物。一直以来，抗双链DNA抗体，补体活性和免疫复合物以及其他的一些免疫检测疾病活动的物质一直是经典的标志物。系统性红斑狼疮的一个重要特征是针对核抗原，如抗DNA抗体、抗史密斯抗体(抗Sm)，以及抗核糖蛋白复合体。这些抗体均可作为生物标志物。在补体作为生物标志物的研究中，补体 C1q、C1R、C18、C4或者C2是系统性红斑狼疮的危险因素，在疾病的初期这些补体的水平会发生相应的变化，所以这些补体有可能作为系统性红斑狼疮提前诊断的标志物[26]。如果以上补体其中之一完全缺乏，将会导致系统性红斑狼疮的易感[26]。有30%～40%的系统性红斑狼疮患者C4的缺乏，尤其是C4A不足，与狼疮的易感性有关[27]。但是，健康人有时C4的缺乏也会发生，这是补体作为生物标志物的缺点之一[27]。

疾病的诊断是生物标志物一个非常重要的特征，但及时对系统性红斑狼疮的诊断和适当的管理维护仍然是一个巨大的挑战。早期准确地诊断出系统性红斑狼疮的生物标志物是至关重要的。对于系统性红斑狼疮的生物标志物应该具备的条件是：能非常精确对系统性红斑狼疮诊断，诊断效率高，且对患者没有不良反应。在一般情况下，诊断和监测系统性红斑狼疮的是由自身抗体如抗核抗体，核抗原和抗体反萃取的抗双链DNA抗体来确定的。抗核小体抗体作为系统性红斑狼疮的生物标志物也能使诊断更准确。但是这些生物标志物也有局限性，它只能是那些因普鲁卡因胺、奎尼丁、肼苯达嗪等药物引起的药物性红斑狼疮才具有诊断作用。

在疾病活动期，深度评估抗双链DNA抗体与系统性红斑狼疮疾病活动之间的相关性具有重要意义。抗双链DNA抗体的血清水平与疾病活动度和肾功能损害显著相关。特别是IgA抗双链DNA抗体似乎可改善对系统性红斑狼疮的诊断和定义狼疮性肾炎的表型和疾病活动的能力[28]。通过检测抗双链DNA抗体的水平能很好地预测疾病的复发，同时更高水平的抗双链DNA抗体在疾病恶化之前会被检测到。目前，对系统性红斑狼疮疾病活动程度的测定通常采用复合疾病活动指数，如系统性红斑狼疮疾病活动指数、系统性红斑狼疮的活动测量、欧洲共识狼疮活动测量[29]。另外，系统性红斑狼疮的诊断需要临床和血清学标准。如果在疾病的早期活动能及时诊断会更有效地治疗这种疾病，会使预后有所改善。在2013年，Carmona-Fernandes 等[30]通过使用荧光酶免疫分析，获得的最新的抗人抗核糖体P蛋白抗体。它对系统性红斑狼疮的抗人抗核糖体P蛋白抗体具有高特异性，并且人抗核糖体P蛋白抗体可提高对系统性红斑狼疮诊断的准确性[30]。

虽然有越来越多的生物标志物被发现，但是临床应用的问题一直没有解决。从最近的一些研究的结果发现，一些生物标志物将可能进行临床应用[30]。在确定和制订具体的系统性红斑狼疮患者的生物标志物的最大挑战是其复杂的病理机制和临床异质性。

4结语

由于系统性红斑狼疮是比较少见的疾病，且其影响是多方面的，所以很难对某个国家的系统性红斑狼疮进行流行率的准确研究。在不同的国家系统性红斑狼疮的流行率有所不同，可能与多种因素有关，如环境、年龄、性别和不同的研究方法等因素。该病的病理机制作为对系统性红斑狼疮研究的基础，它会使系统性红斑狼疮流行率的研究方面更加容易和准确。系统性红斑狼疮的生物标志物与其病理机制的研究是相辅相成的。生物标志物的发现能促进人们对系统性红斑狼疮的病理机制的研究。同时系统性红斑狼疮病理机制的研究又能使研究者更好地发现生物标志物。随着科技的高速发展，期待着系统性红斑狼疮的病理机制和生物标志物的研究取得巨大的成就。

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摘要：系统性红斑狼疮是涉及所有器官的高度异质性疾病。对于系统性红斑狼疮的流行率，病理机制和其生物标志物的研究是系统性红斑狼疮研究的3个重要方面。系统性红斑狼疮的流行性在不同的地区存在差异，这些差异的存在是由很多方面因素引起，目前普遍公认的影响因素主要有遗传，人种和生活环境等。系统性红斑狼疮的病理机制研究对该病的治疗具有最为关键的作用，但也是最难攻克的课题，至今的研究还未取得突破性的进展，许多问题还未解决。而生物标志物对于研究系统性红斑狼疮的流行率和病理机制的研究具有重要的意义，同时生物标志物对于系统性红斑狼疮的预防和治疗等方面有极大的帮助。

关键词：系统性红斑狼疮；流行率；病理机制；生物标志物

Prevalence,Pathogenesis and Biomarkers of Systemic Lupus ErythematosusSUIWei-guo1,JIAYi-cong2,CHENJie-jing1,XUEWen1,DAIYong3. (1.CentralLaboratoryofChinesePeople′sLiberationArmy181stHospital,Guilin541002,China; 2.GuangxiNormalUniversityCollegeofLifeScience,Guilin541002,China; 3.ClinicalMedicalResearchCenterofShenzhenPeople′sHospital,Shenzhen518020,China)

Abstract:Systemic lupus erythematosus(SLE) is a highly heterogeneous disease involving all organs.The prevalence,pathogenesis,and biological markers are three important aspects for the study of SLE.Prevalence of SLE in different areas is different caused by many factors,among which genetic factors,race and living environment are widely recognized.The pathogenesis study of SLE is the key for the treatment of the disease,but it′s also the most difficult to conquer.Research has not made breakthrough progress yet,many problems still unresolved.Biomarkers are of great importance to study the prevalence and pathogenesis of SLE,and may contribute to the prevention and treatment.

Key words:Systemic lupus erythematosus; Prevalence; Pathogenesis; Biomarkers

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12编辑：相丹峰

基金项目：桂林市科学研究与技术开发计划(20130120-20)；广西重点实验室建设项目计划(13-051-31)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.027

中图分类号：R593.24+1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2956-03