2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后临床缓解与否的影响因素分析

刘娟 李延兵

中山大学附属第一医院内分泌科

2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后临床缓解与否的影响因素分析

刘娟 李延兵

中山大学附属第一医院内分泌科

Which Factors are Responsible for Glycemic Remission in Type 2 Diabetic Patients after Receiving Short-term Insulin Intensive Therapy?

刘娟 硕士、主治医师，在中山大学附属第一医院从事内分泌代谢疾病临床和研究工作近10年，在糖尿病、甲状腺疾病、垂体-肾上腺疾病、继发性高血压、生长发育异常、骨质疏松症等方面积累了丰富的经验，现任中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组委员、中国中西医结合学会会员，主要研究方向为2型糖尿病胰岛β细胞功能保护研究，承担或参与多项国家、省级及市级课题，已发表论文10余篇。

1997年Ilkova等[1]率先对伴有严重高血糖的新诊断2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗并取得了显著的临床疗效，随后不断有来自中国和国外的临床研究证实了短期胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者具有消除高血糖毒性，修复改善受损的β细胞功能的独特优势。2013年中华医学会糖尿病学分会推出了新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识[2]，进一步推动了短期胰岛素强化治疗在临床中的规范使用，并正式确立了短期强化治疗在2型糖尿病患者中的重要地位。从临床研究结果看，新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，约50%的患者可获得1年临床缓解（即单纯饮食运动下维持长期血糖控制），且随着病程的推进，缓解比例逐渐减小，即强化治疗的疗效在逐渐减弱，由此看来，并非所有的患者都能从短期胰岛素强化治疗中获得充分的临床缓解，为厘清哪些患者更易获益，我们需要探索短期强化治疗疗效的影响因素。

短期强化治疗后血糖控制指标的改善程度

血糖升高水平往往反映了糖尿病患者的病情严重程度，尤其是其β细胞功能的受损程度。短期强化治疗的精髓在于通过强效的治疗手段短时间内快速清除高血糖毒性，尽快修复受损的β细胞功能，而患者能否对强化治疗反应良好，可从治疗后血糖改善程度中窥得一斑。我们在一项回顾性研究中对188例接受了胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者进行再分析，短期强化治疗后的空腹血糖（FPG）水平与临床缓解时间呈显著负相关（r=-0.349,p＜0.0001），在多重回归分析中，治疗后FPG水平是预测临床缓解与否的独立预测因素，和治疗后FPG ＜6.1mmol/L的患者相比，FPG升高的患者临床缓解失败的风险增加了0.6～1.69倍[3]。Xu等[4]和Chen等[5]的研究也表明治疗后FPG和餐后2小时血糖的降低预测了2型糖尿病长期缓解。短期强化治疗停止后糖尿病患者需要动员自身β细胞分泌足够的胰岛素，克服胰岛素抵抗才能维持一个相对正常的血糖水平，而治疗后FPG和餐后2小时血糖水平即反映了2型糖尿病患者经过短期强化治疗后自身β细胞功能恢复的程度。

来自于食物中1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）通过肾小管重吸收维持体内1,5-AG浓度的平衡，但在血糖水平升高超过肾糖阈后，肾小管对1,5-AG的重吸收几乎停止，血清1,5-AG水平可反映短期内血糖控制水平。Liu等[6]对64例接受短期胰岛素强化治疗的新诊断2型糖尿病患者进行血清1,5-AG和果糖水平的检测，结果表明，胰岛素强化治疗后，1,5-AG的浓度升高，随访1个月时，缓解组1,5-AG的浓度明显高于非缓解组（血糖缓解时间不足1年者），且校正了治疗后β细胞功能指标（HOMA β）、治疗后和随访1个月时的空腹血糖、餐后2小时血糖等混杂因素后，1,5-AG的浓度是预测患者临床缓解的独立因素。相对于单纯的血糖水平指标如空腹或餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）或果糖等，1,5-AG的优势在于它包含了血糖波动的信息，在相似HbA1c水平下，血糖波动大的患者1,5-AG浓度更低[7]。因此，强化治疗后血糖波动小的患者（1,5-AG水平升高）更容易从短期强化治疗中获益。

治疗后胰岛素抵抗的程度

胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理机制中至关重要的一环，胰岛素抵抗甚至被认为是血糖升高的“元凶”，外周组织以及胰岛自身的胰岛素敏感性下降触发并加速了β细胞功能的衰竭。Weng和Li等[8]的一项随机对照研究提示缓解组的患者更年轻、肥胖和胰岛素抵抗明显。Hu等对48例新诊断2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗，缓解组和非缓解组都有不同程度的β细胞功能减轻，但仅在缓解组胰岛素抵抗明显减轻—HOMA IR显著下降，接近糖耐量减低（IGT）和正常糖耐量（NGT）水平；同样在Chen[8]、Liu[9]等的研究中，多重回归分析中，HOMA IR或者治疗前后HOMA IR差值（ΔHOMA IR）进入方程，成为预测患者临床缓解的重要因素，提示胰岛素抵抗减轻可能是患者获得临床缓解的关键因素。Kahn等[9]提出了胰岛素敏感性和β细胞功能呈双曲线关系，胰岛素抵抗时，为维持正常的血糖水平、克服胰岛素抵抗，β细胞需分泌更多的胰岛素，致使曲线左移。而短期强化治疗通过解除高血糖毒性，减轻胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性和β细胞功能的双曲线回归至正常水平。

治疗期间的胰岛素用量

Liu等[10]在一项回顾性研究中，对108例新诊断2型糖尿病患者接受胰岛素泵强化治疗期间的胰岛素用量进行分析，结果提示“正常化”血糖过程中，日胰岛素用量（TDD）呈现出逐渐减少的趋势，而且TDD减少的程度（ΔTDD）和治疗后的FPG、餐后2小时血糖以及治疗前后的HOMA IR差值显著相关，并预示了临床缓解。缓解组患者血糖达标后5天的TDD明显少于非缓解组。治疗期间ΔTDD≥25IU的患者获得缓解的比例明显高于ΔTDD＜13.5IU的患者（91.4% vs 65.6%, p=0.004）。校正了年龄、BMI、血糖水平、血脂以及HOMA IR后，和低ΔTDD者相比，高ΔTDD患者获得临床缓解的机率升高了3.4倍。通过治疗期间的胰岛素用量预测患者的临床缓解使我们能够及早鉴别出不易缓解人群，及早给予合适的后续治疗。

患者对疾病的认知能力和血糖管理的态度

患者对疾病的认知程度和自我管理的态度对糖尿病病情缓解具有直接的影响。2012年Chen等[5]的研究发现，短期胰岛素强化治疗后，新诊断2型糖尿病患者中缓解组与非缓解组相比，其治疗前和随访阶段都表现出更积极的态度，以及更好的自我管理能力。随访过程中，HbA1c的水平与患者对疾病的认知能力，管理能力以及自我管理的依从性呈显著负相关（r=-0.44～-0.65，p＜0.05），多重回归分析中，自我管理分数每增加1分，临床缓解的几率增加81.6%。2型糖尿病是一种终身性疾病，治疗核心涉及到饮食、运动和血糖监测以及并发症防治等都离不开患者的参与及配合。如果患者对2型糖尿病疾病具有积极的态度，有更强的自我管理能力和更好的依从性，对疾病的控制和管理都具有积极正面的作用。而短期胰岛素强化治疗后的随访管理对维持临床缓解的意义尤其重大。定期的血糖监测、门诊随访以及对糖尿病饮食和运动的坚持是患者维持临床缓解的重要保证。

胰岛β细胞功能

β细胞功能的进行性衰竭被认为是血糖升高的主要驱动力，它和胰岛素抵抗构成了2型糖尿病主要病理生理机制。在众多的短期强化临床研究里，无论患者是否获得临床缓解，均有不同程度的胰岛β细胞功能的修复，主要表现在HOMA β的增加和胰岛素第一分泌时相（AIR）的重建和修复。缓解组也确实能得到更大程度的β细胞功能恢复和更长时间的维持，因此，β细胞功能的恢复程度被认为是获得临床缓解的重要预测因素。但在近年来的几项临床研究中，如果进行多变量回归分析，β细胞功能指标并不能进入方程成为独立预测因素。虽然不排除由于临床研究使用了具有局限性的HOMA指数或者非生理性指标AIR造成了这一结果的嫌疑，但就目前的临床研究结果看，治疗后的血糖水平、胰岛素敏感性能比胰岛β细胞功能更好的预测临床缓解。

治疗期间β细胞功能的受抑制程度

胰岛素强化治疗时，外源性胰岛素的介入在帮助机体清除高血糖毒性、改善胰岛素敏感性的同时，对机体内源性胰岛素分泌具有抑制作用，这种作用的意义使机体自身的β细胞功能得以休整、恢复。除了新诊断2型糖尿病患者，短期强化治疗对中长病程的2型糖尿病患者同样具有缓解病情的作用。我们对36例多种口服药物失效或常规胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（平均病程为6.8年）进行为期7天的胰岛素泵治疗，观察治疗前后血糖改善情况和治疗期间β细胞功能变化情况，结果显示经短程胰岛素泵治疗后，这些患者的高血糖水平得以纠正，空腹C肽及精氨酸刺激后C肽水平能明显升高，而且具有一定残存β细胞功能的患者在胰岛素泵治疗期间C肽水平明显受到抑制，且抑制程度越明显，治疗后β细胞功能恢复程度越大[11]。

综上所述，短期胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者缓解病情，改善胰岛素敏感性和修复β细胞功能的作用已被客观论证，这一治疗方法目前也在基层医院被大力推广使用，而了解短期强化治疗疗效的影响因素可帮助使医生选择合适的病人，选用适当的治疗方法以提高疗效，并通过鉴别不容易通过单纯强化治疗获得临床缓解的患者而及早进行干预，避免高血糖暴露。综合目前的临床研究结果，那些短期强化治疗期间胰岛素用量减少幅度大，治疗后血糖水平低，血糖波动小，胰岛素敏感性较好以及对自身糖尿病管理具有积极态度的患者更容易从单纯短期强化治疗中获得临床缓解。

1 Ilkova H, Glaser B, Tunqkale A, et a1.Induction of longterm glycemic contml in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatmenL Diabetes Care,1997,20:1353-1356.

2 中华医学会糖尿病学分会，新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识，中华医学杂志，2013,93(20):1526-24.

3 Liu J, Liu J, Fang D, et al. Fasting plasma glucose after intensive insulin therapy predicted long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients. Endocr J,2013,60(6):725-732.

4 Xu W, Li YB, Deng WP, et al. Remission of hyperglycemia following intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a long-term follow-up study. Chin Med J (Engl),2009,122:2554-2559.

5 Chen A, Huang Z, Wan X, et a1. Attitudes toward diabetes affect maintenance of drug-free remission in patients with newly diagnosed type 2 diabetes after short-term continuous subcutaneous insulin infusion treatment.Diabetes Care,2012,35:474-481.

6 Liu L, Wan X, Liu J, et al. Increased 1,5-anhydroglucitol predicts glycemic remission in patients with newly diagnosed type 2 diabetes treated with short-term intensive insulin therapy. Diabetes Technol Ther,2012, 14(9):756-761.

7 Yamanouchi T, Moromizato H, Shinohara T,et al. Estimation of plasma glucose fluctuation with a combination test of hemoglobin A1c and 1,5-anhydroglucitol. Metabolism,1992,41:862-867.

8 Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta—cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a multieentre randomised parallel—group trial. Lancet, 2008,371:1753-1760.

9 Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes, 1993,42:1663-1672.

10 Liu L, Ke W, Wan X，et al. Insulin requirement profiles of short-term intensive insulin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes and its association with long-term glycemic remission.Diabetes Res Clin Pract,2015,108(2):250-257.

11 刘娟，扎思敏，李延兵，等. 短期胰岛素泵强化治疗期间2型糖尿病受试者胰岛功能变化对预后的影响. 中华糖尿病杂志,2014,6(5):293-298.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.014