能否用口服降糖药进行强化？

石勇

第二军医大学附属长征医院内分泌科

能否用口服降糖药进行强化？

石勇

第二军医大学附属长征医院内分泌科

Could OAD be Used in Intensive Therapy for T2DM

石勇铨 医学博士、主任医师、教授、博导，第二军医大学附属长征医院内分泌科主任，中华医学会糖尿病学分会委员、中国医师协会内分泌学分会和胰腺病分会委员、中国老年保健医学研究会老年内分泌学分会委员、上海市医学会内分泌学会副主任委员、上海市糖尿病康复协会副主任委员、上海市中西医结合学会糖尿病学会常委、解放军医学会内分泌学会和微血管病分会委员、上海市疾病控制中心糖尿病慢性并发症防治专题组专家兼秘书，《中国内科年鉴》内分泌专业主编，从事内分泌代谢病基础和临床研究工作20余年，获得国家级和省部级基金资助项目共15项，发表文章100余篇，主编和参编专著10余部。

2013年中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》特别强调指出在2型糖尿病早期阶段应尽可能将胰岛功能相对较好、且无严重并发症、使用无明显导致低血糖的药物及血糖较容易控制的患者的血糖水平降到正常水平，建议针对新诊断的早期2型糖尿病患者采取严格控制血糖的策略以减少糖尿病慢性并发症的发生风险。

一提到糖尿病强化血糖控制治疗，很多人可能一下子就想到胰岛素的强化治疗。事实上，强化降糖治疗是指血糖控制目标达到或接近正常。因此，糖尿病的强化治疗并不仅仅是胰岛素的专利，口服降糖药不仅能用于2型糖尿病的一般处理，也可应用于2型糖尿病患者的早期强化治疗。

2型糖尿病防治的三级预防中第二级预防的目标是在已诊断的2型糖尿病患者中预防糖尿病并发症的发生，而二级预防的根本策略之首是血糖的控制。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、日本Kumomoto研究、糖尿病与血管疾病行动研究（ADVANCE）、美国退伍军人糖尿病研究（VADT）等强化血糖控制的临床研究结果提示，在处于糖尿病早期阶段的糖尿病患者中，强化血糖控制可以显著降低已经发生的早期糖尿病微血管病变（如背景期视网膜病变、微量白蛋白尿等）进一步发展的风险。UKPDS研究还显示，在肥胖或超重人群中，二甲双胍的使用与心肌梗死和死亡的发生风险显著下降相关。对DCCT和UKPDS研究人群的长期随访结果显示，早期强化血糖控制与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险下降相关。上述研究结果均支持在2型糖尿病患者早期进行血糖的强化控制是完全有必要的，通过强化降糖可以显著降低糖尿病大血管和微血管并发症的发生风险。

在已经有严重的糖尿病微血管病变的患者中，采用强化血糖控制的措施是否能降低失明、肾功能衰竭和截肢的发生风险目前尚缺乏相关的临床研究证据。ADVANCE、ACCORD、VADT等临床试验结果均提示，在糖尿病病程较长、年龄较大并具有多个心血管危险因素或已经发生过心血管病变的人群中，采用强化血糖控制的措施并不能降低心血管疾病和死亡的发生风险。相反，ACCORD研究还显示，在上述人群中强化血糖控制与全因死亡的风险增加相关。因此指南建议，在年龄较大、糖尿病病程较长和已经发生过心血管疾病的患者中，要充分平衡强化血糖控制的利弊，在血糖控制目标的选择上采用个体化的策略，并制定以患者为中心的糖尿病管理模式。

UKPDS研究是2型糖尿病领域具有里程碑意义的研究，其对临床糖尿病防治影响意义深远。其掀开了糖尿病诊治新的历史篇章。在1976年，UKPDS研究设计者Robert Turner受到1型糖尿病强化治疗有微血管并发症获益的启发，萌发出研究2型糖尿患者强化治疗效果的想法。继而于1991年起，英国开始多中心、随机对照血糖和血压控制研究即著名的UKPDS研究。UKPDS研究设计入选5102例新诊断2型糖尿病患者，3867例患者随机分为强化治疗组或一般治疗组，其中饮食治疗组1138例、磺脲类药物治疗组1573例、基础胰岛素组1156例。753例超重120%患者，342例患者采用二甲双胍，411例患者为饮食治疗。一般治疗组空腹血糖保持＜15mmol/L，强化治疗组空腹血糖维持＜6mmol/L。一般治疗组患者如果血糖超过15mmol/ L，饮食治疗者需联合药物，二甲双胍治疗者联合磺脲类药物，磺脲类药物治疗者联合二甲双胍，必要时加用胰岛素。强化治疗组中分别采用了二甲双胍、磺脲类和胰岛素三个治疗方案进行血糖达到或接近正常的强化干预。结果发现任何一种治疗方案均获得了与单纯饮食控制组相比更好的血糖控制，由此带来了糖尿病相关终点减少和微血管并发症减少的显著益处。而磺脲类口服降糖药与胰岛素相比无论从血糖控制质量还是终点减少方面都没有明显统计学差异。而从1983年至1993年的DCCT针对1型糖尿病患者的强化血糖控制，结果提示严格控制血糖可以减少1型糖尿病并发症的发生。后续的从1994年开始随访观察至今的流行病学研究（EDIC）进一步揭示，早期严格控制血糖的效果可以维持多年，除减少微血管并发症的作用持续存在外，还能减少大血管并发症的发生。此系列研究成果增强了我们对代谢控制与并发症相关性的理解。

大型国际多中心随机双盲对照试验ADVANCE研究的主要目的是确定以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化降糖方案将降低2型糖尿病患者终点事件危险。共纳入1万例糖尿病伴心血管疾病或有其他心血管病危险因素的患者,其中1/3为中国患者,随机分入以达美康缓释片为基础的强化血糖控制组或指南推荐的标准降糖治疗组,平均随访4.5年。主要终点为大血管事件(卒中、心梗和心血管死亡)和微血管事件(新发或恶化的肾病和糖尿病眼病)的复合终点。研究中强化降糖组目标是HbA1c≤6.5%,如患者HbA1c能达到≤6.5%,则继续维持治疗,如HbA1c达到6.5%～7.5%,可加大达美康缓释片剂量,如加量后HbA1c仍≥7.5%,则加用磺脲类外其他降糖药。2009年发表的ADVANCE研究中使用格列齐特缓释片为基础的控制强化血糖组平均血糖水平在36 个月时达到6.5%并持续至60 个月。由此可以肯定地说口服降糖药是强化治疗中可以选择的治疗方法之一。

2005年霍林格代尔(Hollingadal)等对10例未经药物治疗的新诊断的2型糖尿病患者进行瑞格列奈强化降糖或安慰剂治疗的交叉研究，在口服药物6周后快速静脉推注葡萄糖，然后测定胰岛素分泌的变化情况，结果发现，瑞格列奈组患者第一时相胰岛素分泌功能相比安慰剂组明显升高(P＜0.05),说明瑞格列奈治疗能够改善第一时相胰岛素分泌功能，进而通过及时纠正第一时相胰岛素分泌缺失而恢复β细胞功能。2011年宁光教授等对中国433例未经口服降糖药物治疗的新诊断2型糖尿病患者使用瑞格列奈或瑞格列奈联合二甲双胍进行口服降糖药的强化治疗为期16周，观察两组对糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖与餐后血糖的控制以及对低血糖、体重和血脂等的影响。入组时患者HbA1c水平高于8.5%，平均HbA1c为10%左右，经瑞格列奈(瑞格列奈组)或瑞格列奈联合二甲双胍(联合用药组)治疗16周后，瑞格列奈组患者空腹血糖、餐后血糖和HbA1c分别下降3.78mmol/L，6.6mmol/L和4.05%(P值均＜0.05)，联合用药组血糖控制更佳，空腹血糖、餐后血糖和HbA1c分别下降4.8mmol/L，7.7mmol/L和4.51%(P值均＜0.05)，近80%患者HbA1c达标。两组均无重度低血糖发生，血脂也得到有效改善且无明显体重增加。。因此可见在2型糖尿病早期使用能够恢复第一时相分泌的口服降糖药强化治疗也是合适的选择。

2013年第73届美国糖尿病协会科学年会(ADA2013)主席口头报告专场（President's Oral Session）其中有一项研究提出对比“二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽”三联降糖方案（基于病理生理学的疗法）和二甲双胍逐步加用磺脲类和基础胰岛素的阶梯降糖方案（治疗失败的疗法）起始治疗新发2型糖尿病(T2DM)的有效性和安全性。研究纳入147例新发2型糖尿病患者（年龄=45±1， BMI=36±0.5，HbA1c= 8.6%±0.1%;糖尿病病程=5.6±0.5个月）随机分为2组，71例患者接受起始三联降糖方案：二甲双胍（1000mg/d渐增至2000mg/d）+吡格列酮（15mg/d渐增至45mg/ d）+艾塞那肽（5μg渐增至10μg，2次/d）；76例患者接受阶梯降糖方案：二甲双胍（1000mg/d渐增至2000mg/d），然后加用格列吡嗪（5mg/d渐增至20mg/d）和基础胰岛素以使HbA1c水平＜6.5%。6个月时，三联降糖方案组患者的HbA1c水平从8.6%降至6.1%，24个月时HbA1c水平仍维持在6.1%；而阶梯降糖方案组患者的HbA1c水平在6个月时降至6.1%，但24个月时又升至6.6%（P＜0.01）。三联降糖方案组HbA1c水平达标（＜6.5%）的患者多于阶梯降糖方案组（46% 比 22%，P＜0.0001）。除了显著降低HbA1c水平之外，三联降糖方案的低血糖发生率较阶梯降糖方案组降低13.6倍，且平均体重降低1.2kg，而阶梯降糖组患者的平均体重增加了3.6kg （P=0.02）。得出的结论是，对新发2型糖尿病患者，阶梯降糖方案仅降低血糖水平，不能纠正其潜在的病理生理学缺陷，而三联降糖方案针对主要代谢缺陷（胰岛素抵抗和β细胞功能障碍），能更有效、安全地治疗2型糖尿病。

糖尿病防治是关乎全人类健康与发展的公共课题，对于新诊断的早期2型糖尿病患者采取严格控制血糖的策略可以有效减少糖尿病慢性并发症的发生风险。由于胰岛素强化治疗存在低血糖和体重增加两个较为突出的问题。目前已有多项经典研究证据表明，口服降糖药强化治疗可获得与胰岛素相似的收益，且无明显低血糖发生，因此口服降糖药强化治疗方案对于早期2型糖尿病患者的治疗可以说是的较为合理的个体化血糖管理方案之一。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.012