基础胰岛素在新诊断2型糖尿病患者中的临床应用

曾龙

中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科

基础胰岛素在新诊断2型糖尿病患者中的临床应用

曾龙

中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科

The Clinical Use of Basal Insulin in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus

曾龙驿 教授、主任医师、博士研究生导师，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科主任，广东省糖尿病防治重点实验室副主任，中华医学会糖尿病学分会委员，广东省医学会糖尿病学分会副主委、内分泌学分会常委，广东省医师协会内分泌科医师分会副主委，广东省糖尿病防治专家指导小组成员，《中华糖尿病杂志》编委，《中华国际医学论坛（电子版）——糖尿病专刊》常务编委，研究方向为糖尿病及其并发症防治，以第一及通信作者发表论著近50篇，主持国家自然基金等省部级以上课题5项，获霍英东教育基金会青年教师奖、国家科技进步奖二等奖。

我国是全球糖尿病人数最多的国家，面临着具大的糖尿病防治压力。占糖尿病绝大多数的2型糖尿病随病程的延长呈现进展趋势，导致糖尿病患者血糖不能得到长期有效控制，并最终导致糖尿病并发症高发。现已明确，胰岛β细胞功能进行性减退是2型糖尿病进展的根源，因而胰岛β细胞功能保护在2型糖尿病治疗中的重要意义受到广泛而高度的重视。近年来多项研究结果显示[1～6]，短期胰岛素强化治疗可明显改善部分血糖较高的新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能，并在部分患者中诱导出一定时间的血糖缓解（即无需降糖药物，仅以饮食和运动控制可使血糖控制达标）。基于这些研究结果，国内外多个2型糖尿病防治指南都建议对血糖较高的新诊断2型糖尿病患者可给予短期胰岛素强化治疗，这一理念也在临床得到越来越广泛的推广。为了更好、更规范的应用这一治疗方案，中华医学会糖尿病学分会组织制定了《新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识》[7]，对该治疗的适应证、疗程、治疗方案、控制目标以及调整方法、后续治疗、血糖监测方案等提出了明确的推荐意见。随后，又发表了针对短期胰岛素强化治疗策略在新诊断2型糖尿病患者中应用的国际专家共识。

胰岛素泵及多次胰岛素注射（MDI）是目前新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗的主要方案，其有效性在以往的多项相关研究中得到了证实。但这两种方案均较复杂，实施时需要较高的设备及技术条件，并且具有一定的低血糖风险，在临床实践中（尤其在门诊）难以普遍应用。因此，探索更简便易行的短期强化血糖控制方案很有必要。

近年来，基础胰岛素强化治疗在新诊断2型糖尿病患者中的作用正逐渐引起大家关注。以往的流行病学研究显示，基础高血糖（或空腹高血糖）是影响胰岛β细胞功能与数量的重要因素。早在1976年，Brunzell等[8]在一组包含从正常空腹血糖到明显空腹高血糖的人群的研究即发现胰岛素快速分泌反应与空腹血糖水平有关，当空腹血糖水平在5.6mmol/L以下时，胰岛素快速分泌反应基本正常，而当空腹血糖水平达到5.6mmol/ L或以上时，胰岛素快速分泌反应即明显下降，并随着空腹血糖水平升高最终完全消失。Godsland等[9]对553名男性人群研究发现，尽管该人群的空腹血糖小于7mmol/L，其早时相胰岛素分泌（静脉葡萄糖耐量试验1相胰岛素分泌）依然随空腹血糖水平上升而明显下降；当空腹血糖达到6.1mmol/L时，早时相胰岛素分泌下降约70%；而影响早时相胰岛素分泌的空腹血糖切点为5.0～5.4mmol/L。Butler PC等[10]对57名生前有血糖记录的肥胖者（31名非糖尿病，19名空腹血糖受损，7名糖尿病未使用胰岛素或降糖药物）尸检，用β细胞体积代表β细胞量，分析β细胞量与空腹血糖的关系，结果发现β细胞量随着空腹水平升高而减少，空腹血糖达到5.6mmol/L以上时β细胞量明显减少。

既然以往的研究已经证明短期胰岛素强化血糖控制可有效改善新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能，而空腹血糖与胰岛β细胞功能及β细胞量有如此密切的关系，那么使用基础胰岛素强化空腹血糖控制是否可有效改善新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能呢？为解决这一问题，我们先对一组新诊断2型糖尿病患者仅用基础胰岛素强化空腹血糖控制[11]，将空腹血糖控制达5.4mmol/L以下并维持两周，观察患者干预前后血糖谱、胰岛功能及胰岛素抵抗等的变化情况，结果显示短期强化控制空腹血糖后，患者的餐后血糖随之下降；静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）胰岛素释放曲线下面积、C-肽释放曲线下面积、急性胰岛素释放（AIR）均较基线时明显改善，稳态模型（HOMA）评估的胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗明显改善，血清胰岛素原浓度及胰岛素原/免疫原性胰岛素比值亦明显下降。说明使用基础胰岛素短期强化空腹血糖控制，不仅可以有效改善新诊断2型糖尿病患者的早时相胰岛素分泌，并且可有效改善其胰岛素分泌质量。

在上述研究的基础上，我们进一步开展了基础胰岛素强化空腹血糖控制与胰岛素泵强化血糖控制对新诊断2型糖尿病患者血糖及胰岛β细胞功能作用的前瞻性对照研究[12]，59例新诊断2型糖尿病患者纳入研究，分别给予基础胰岛素或胰岛素泵强化治疗2周，以IVGTT评价胰岛功能。结果显示，两种强化方案对2型糖尿病患者空腹血糖控制情况相似，但胰岛素泵组餐后血糖控制更佳，且胰岛素泵组血糖达标时间更短；短期强化治疗后，两组IVGTT的胰岛素及C-肽释放均明显改善，IVGTT胰岛素释放曲线下面积、C-肽释放曲线下面积及AIR均较基线明显升高，而两组间比较无论基线及强化治疗后均无统计学差异。提示在新诊断2型糖尿病患者中，短期强化基础胰岛素治疗对空腹血糖控制及胰岛β细胞功能改善的作用与胰岛素泵强化治疗相似。

我们还探讨了基础胰岛素联合口服降糖药治疗对新诊断2型糖尿病患者血糖控制及胰岛β细胞功能的作用[13]。该研究为随机对照研究，旨在探讨基础胰岛素联合口服降糖药治疗对比单纯口服降糖药治疗，对新诊断2型糖尿病患者血糖控制、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗及血糖缓解方面的有效性。入组病例随机分入基础胰岛素联合口服药组或口服药组，均给予强化血糖控制3个月，并随访达一年。结果显示，相比于口服药组，基础胰岛素联合口服药组血糖达标率更高（98.3% VS 95.7%，P＜0.05）、达标时间更短（10.4±2.5天 VS 12.4±3.4天，P＜0.05）；两组基线及治疗后空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平相似；治疗后两组胰岛素抵抗（HOMA-IR）均较基线明显改善，组间无差异；治疗后两组胰岛β细胞功能（HOMA-β）均较基线明显改善，但基础胰岛素联合口服降糖药组更优；到达研究终点时，基础胰岛素联合口服药组与口服药组的血糖缓解率分别为37.9%与20.9%，差异有显著性（P＜0.05）。这提示在新诊断2型糖尿病患者中，基础胰岛素联合口服药治疗较口服药治疗在胰岛β细胞功能保护及血糖缓解方面具有更好的作用。

综上所述，胰岛β细胞功能与空腹血糖水平密切相关，利用基础胰岛素短期强化空腹血糖控制可取得与胰岛素泵相似的胰岛β细胞功能保护作用；而基础胰岛素联合口服药治疗较单纯口服药治疗能更好的保护新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能，并使更多患者获得一定时间的血糖缓解，需要时可作为胰岛素泵强化治疗的替代方案。

1 ILKOVA H, et al. Diabetes Care,1997,20(9):1353-1356.

2 翁建平，等. 中华糖尿病杂志,2003,11(1):10-15.

3 RYAN E A, et al. Diabetes Care,2004,27(5):1028-1032.

4 LI Y, et al. Diabetes Care,2004,27(11):2597-2602.

5 Weng JP, et al. Lancet,2008,371:1753-1760.

6 Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34. 7 翁建平，等.中华医学杂志,2013,93(20):1524-1526.

8 Brunzell, et al. J Clin Endocrinol Metab,1976,42:222.

9 I. F. Godsland, et al. Diabetologia,2004,47:1157-1166.

10 Butler PC, et al. Diabetes Care,2006,29:717-718.

11 Longyi Zeng, Diabetes, 2009; 58(Suppl):A137

12 Zeng LY, et al. Diabetes Technol &Ther,2012,14(1):35-42.

13 Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev,2012,28(3):236 -240.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.013