新诊断2型糖尿病的短期强化治疗:胰岛素还是口服药？

李启富

重庆医科大学附一院内分泌科

新诊断2型糖尿病的短期强化治疗:胰岛素还是口服药？

李启富

重庆医科大学附一院内分泌科

Short-term Intensive Therapy in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: Insulin or OAD?

李启富 博士、教授、主任医师、博士生导师，现任重庆医科大学附一院内分泌科主任、重庆市糖尿病中心主任、重庆市卫生局内分泌科质量控制中心副主任、中华医学会糖尿病学分会常委、中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委、重庆医师协会内分泌代谢科医师分会会长，2013年获“重庆市有突出贡献中青年专家”称号。

糖尿病是当前世界上严重威胁人类生命健康的慢性疾病之一。90%以上的糖尿病患者为2型糖尿病。近年来，随着我国经济水平快速发展、人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病的发病率迅速增加，造成了巨大的社会负担。

2型糖尿病的病理生理特点为外周组织胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌不足。国外研究表明，新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能常常仅剩正常的50%左右[1,2]。研究提示，早期2型糖尿病患者β细胞并未真正“死亡”，只是“停止工作”，而对血糖较高的新诊断2型糖尿病患者而言，短期强化降糖治疗能快速缓解高血糖对胰岛β细胞的损伤，可在一定程度上恢复和改善胰岛β细胞功能。

短期强化治疗的含义

短期强化治疗是指一段时间内（通常为2周～3月），通过使用胰岛素和/或多种口服降糖药，使糖尿病患者的血糖迅速达标。短期强化治疗可快速降糖，避免发生糖尿病的急性并发症，同时缓解高糖引起的血脂异常、内皮细胞功能紊乱等，有利于胰岛β细胞功能恢复[3-5]。

短期强化治疗的方案

短期强化治疗方案包括2种及以上口服药物及胰岛素注射。至于采用哪种方案，需临床医生根据患者的具体情况决定。2015年美国内分泌医师协会发布的糖尿病指南认为，新诊断2型糖尿病患者如果HbA1c ＜7.5%，采用口服降糖药单药治疗；如果HbA1c 7.5%～9%，采用两种口服药联合治疗；而对于严重高血糖（HbA1c＞9%）的新诊断2型糖尿病患者，应2种及以上口服药联合治疗；如果患者糖尿病症状明显或者有酮症，则应启用胰岛素治疗[6]。2015年中华医学会糖尿病学分会发布的“新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识”也建议，对于血糖较高（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L）的新诊断2型糖尿病患者可使用短期胰岛素强化治疗[7]。

胰岛素强化治疗

短期胰岛素强化治疗的方案很多，包括基础+餐时胰岛素、预混胰岛素每日2～3次注射，以及持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）。

基础胰岛素包括中长效胰岛素和长效胰岛素，通过使用基础胰岛素控制空腹血糖，同时根据餐后血糖水平灵活选择餐前注射常规胰岛素或速效胰岛素类似物1～3次。基础+餐时胰岛素注射方案可根据患者实际情况灵活制定，但因同时使用2种不同胰岛素，部分患者可能因混淆胰岛素种类而导致血糖控制不佳或发生低血糖。

预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日餐前注射2～3次（预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日2～3次）。该方案较基础+餐时胰岛素3次注射更方便，但预混胰岛素是短效和中长效胰岛素的混合注射，并非生理性胰岛素分泌模式，其低血糖风险较另外两种胰岛素强化治疗方案更高[5]。

持续皮下胰岛素输注通过设定基础胰岛素剂量及餐前胰岛素剂量来实施。该方案更接近人体生理性胰岛素分泌模式，但该方法必须使用胰岛素泵，因而费用较另外两种胰岛素强化治疗方案更昂贵。在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。

使用胰岛素治疗者，血糖监测方案需每周至少3天，每天3～4次（三餐前、睡前），根据睡前和三餐前血糖水平调整胰岛素用量，每3～5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量通常为1～4U，直到血糖达标。使用胰岛素泵常需要更为密集的血糖检测，每天监测血糖5～7次，建议涵盖空腹、三餐前后及睡前。使用胰岛素治疗者，应警惕低血糖，如有低血糖表现需随时测血糖；为警惕夜间低血糖发作，可检测夜间血糖；如出现不可解释的空腹高血糖亦需测夜间血糖[8]。

不论是持续皮下胰岛素输注还是每日多次注射胰岛素，其强化降糖的效果无明显差别。研究表明，短期胰岛素强化治疗后高血糖状态得到成功缓解的2型糖尿病患者中，46%的患者即使中断胰岛素治疗，其血糖水平也可持续正常1年左右。因此，短期胰岛素强化治疗方案可根据患者的实际情况进行选择。

口服药物强化治疗

目前的口服降糖药包括二甲双胍、促胰岛素分泌剂（磺脲类和格列奈类）、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂等。

二甲双胍是一种安全、有效的降糖药物，能抑制肝糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，对空腹及餐后血糖均具有调节作用，国内外各指南均推荐二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线用药。在无明显禁忌及患者可耐受的情况下，短期口服药物强化方案均应以二甲双胍为基础，联合其它口服降糖药。

促胰岛素分泌剂（磺脲类和格列奈类）通过刺激胰岛素分泌发挥降糖作用。联合使用二甲双胍及促胰岛素分泌剂可以改善高糖状态，但会出现相应的副作用（包括低血糖、体重增加等）。因此在使用这种联合方案时，一定要告知患者可能的风险和必要的监测，同时促胰岛素分泌剂剂量不宜过大。

DPP-IV抑制剂主要通过减少胰升糖素样多肽-1 （GLP-1）的降解，增加血液中GLP-1的水平发挥作用。GLP-1具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空、抑制食欲，促进胰岛β细胞增殖、减少凋亡等作用。联合使用二甲双胍和DPPIV抑制剂（西格列汀、沙格列汀等）可以取得与联合促胰岛素分泌剂相似的降糖效果，但低血糖发生少，并且不会出现体重增加[9]。此外，大部分DPP-IV抑制剂每日一次，服用方便。

噻唑烷二酮类被称为“胰岛素增敏剂”，可以提高外周组织对葡萄糖的摄取利用、减少肝糖输出，在控制血糖的同时可以降低血浆游离脂肪酸水平，对胰岛β细胞功能起到一定的保护作用。但临床上对噻唑烷二酮类的副作用（如心衰、水肿、骨折风险增加等）仍有一定顾虑，影响此类药物使用。

α糖苷酶抑制剂低血糖风险低，也不增加体重，但与二甲双胍类似，其可能导致消化道副作用，如腹胀、腹泻、腹痛等。联合二甲双胍可能增加副作用发生风险，影响病人依从性。此外，α糖苷酶抑制剂降糖作用较弱，严重高血糖患者可能难以达标。

SGLT2抑制剂（达格列净等）主要减少葡萄糖在肾脏的重吸收，通过增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖，以达到控制高血糖的目的。但由于该类药物增加尿液中葡萄糖排出，可能导致尿路感染风险增加。

对于二甲双胍以外的口服降糖药的选择，国内外指南略有不同。美国ADA指南推荐促胰岛素分泌剂、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类均可与二甲双胍联用。2013年中国2型糖尿病防治指南中，除了推荐国外指南中的促胰岛素分泌剂、DPP-IV抑制剂、噻唑烷二酮类外，还推荐α糖苷酶抑制剂可与二甲双胍联用[5]。这一差别可能与中国人饮食中碳水化合物所占比例较高有关。由于SGLT2抑制剂目前尚未在国内上市，故中国的指南尚未推荐该药。

胰岛素强化与口服药物强化的利弊

胰岛素强化治疗在理论上来说降糖效果无上限，且降糖较口服药物更迅速，但低血糖及体重增加风险也更高。由于皮下注射要求较为密集的自我血糖检测，需多次就诊调节胰岛素剂量，初诊糖尿病患者对于胰岛素治疗常常有一定的抵触感。

口服药物强化降糖，达标可能不如胰岛素迅速，尤其是严重高血糖患者，且肾功能不全患者需慎用或禁用部分口服药物。但口服药物更方便、患者依从性更好，且国外研究表明，合理的联合使用口服降糖药同样能达到强化降糖的目的。

短期强化降糖的目标

由于强化治疗时间较短，故不推荐选择糖化血红蛋白达标作为治疗目标。而以空腹及餐后2h血糖为目标，即空腹血糖3.9～7.2mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。

短期强化治疗同时需进行医学营养治疗及运动，同时需加强糖尿病患者的健康教育，尤其是低血糖的防范及自救措施。对于使用短期胰岛素强化治疗方案的患者，糖尿病健康教育涉及到更多方面，如药物选择、注射装置的选择及管理、注射部位的选择、护理及自我检查、正确的注射技术、注射相关并发症及预防、自我血糖监测等。

综上所述，无论是胰岛素还是口服药，只要高血糖得到纠正，均可缓解糖毒性、脂毒性，恢复和改善胰岛β细胞功能。故对于强化降糖方案的选择，应根据患者的临床症状、血糖水平、经济情况、低血糖风险、治疗依从性等综合考虑，进行个体化治疗。

1 Wajchenberg BL. Clinical approaches to preserve β-cell function in diabetes[J]. Adv Exp Med Biol,2010,654:515-535.

2 Xu W, Weng J. Current role of short-term intensive insulin strategies in newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Journal of diabetes, 2013, 5(3): 268-274.

3 Weng J, Retnakaran R, Ariachery C, et al. Short-term intensive insulin therapy at diagnosis in type 2 diabetes: plan for filling the gaps[J]. Diabetes Metab Res Rev,2014 Sep 8.

4 Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematicreview and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34.

5 中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中国糖尿病杂志，2014,08:2-42.

6 Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Aace/Ace comprehensive diabetes management algorithm 2015. Endocr Pract,2015,21(4):438-447.

7 新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识[J]. 中华医学杂志,2013,93:1524-1526.

8 中国血糖监测临床应用指南(2011年版)[J]. 中国医学前沿杂志(电子版),2011,04:62-72.

9 Haak T. Initial combination with linagliptin and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes and severe hyperglycemia[J]. Adv Ther,2012 Dec,29(12):1005-1015.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.006