蔗糖铁中糖、铁复合物降解特性研究

方 文，胡良明，汤传飞，熊守军

南京生命能科技开发有限公司，南京 210016

蔗糖铁中糖、铁复合物降解特性研究

方 文，胡良明，汤传飞，熊守军

南京生命能科技开发有限公司，南京 210016

本文基于酸性条件下蔗糖铁复合物中糖、铁解离，利用其反应动力学建立了其数学模型，并将不同温度下反应体系溶液浊度、pH值相关联，计算出蔗糖铁解离反应的能量变化（ΔE）及游离糖缓冲系数（n）。结果表明：蔗糖铁中糖、铁的氢键键合特性，而对蔗糖铁复合物类药物的保存及其进一步深加工等有一定的理论指导意义。

蔗糖铁；糖铁复合作用；pH；浊度；活化能；游离糖缓冲系数

糖-氧化铁颗粒是目前临床广泛使用的一类静脉补铁剂，现常用品种有：右旋糖酐铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁等[1]。20世纪80年代，发现右旋糖酐铁的严重副反应，使得这一类产品在临床上无法获得足够重视[2]。2000年以后，蔗糖铁在美国成功获批，因其快速高效、定位准确、危险性低的优点，逐渐成为了静脉补铁剂的主流品种[3]。蔗糖铁的成功临床使用助推了糖-氧化铁颗粒新品种开发，其相关基础研究也逐渐成为热点。

本文研究了氢离子作用下蔗糖铁复合物解离过程，并使用反应动力学的研究方法建立了其数学模型，将不同温度下反应体系溶液浊度、pH值进行关联，并进而计算出蔗糖铁酸降解反应过程的能量变化（ΔEa）和游离糖缓冲系数（n）等参数，对蔗糖铁结合力类型、性质和分子稳定性特性进行了探讨。本文为糖-氧化铁纳米颗粒的稳定性研究提供了一个新的思路和方法。

1 实验设计和数学模型建立

蔗糖铁是氢氧化铁和蔗糖的复合物，结构式见图1。

在蔗糖铁酸降解过程中，随着盐酸的加入，氢离子会进攻蔗糖铁分子（I）中的糖-铁结合键，而造成结合键断裂，蔗糖分子摆脱铁核的束缚，形成一个自由的蔗糖分子（G），并同时形成一个丢失了一个蔗糖分子（G）的降解蔗糖铁分子（I1）。随着盐酸不断加入，蔗糖铁溶液的pH持续下降，溶液中氢离子浓度不断增加，上述过程重复进行，溶液中逐步出现丢失2个、3个乃至i个蔗糖分子的降解蔗糖铁分子（I2、I3…Ii）。见图2。

图1 蔗糖铁结构式

而蔗糖铁丢失蔗糖分子的数量，决定了其在溶液体系中的溶解性，当蔗糖铁丢失蔗糖分子个数达到某临界值n时，其产生的降解蔗糖铁分子（In）变成了不溶性分子，从而引起溶液浊度增加，这个浊度的变化可以用浊度仪测得[3-4]。以上所述临界值n代表了蔗糖铁分子对抗氢离子攻击的缓冲能力，也反映了蔗糖铁从可溶物质转换成不溶性分子的缓冲能力，一定程度上表征了蔗糖铁的分子稳定性，此处定义为游离糖缓冲系数。

以上过程是多步反应过程，不同pH下的蔗糖铁溶液的浊度和溶液中的氢离子浓度存在定量关系[3]：

其中，N为溶液浊度，n为游离糖缓冲系数，[I]为蔗糖铁浓度，[G]为游离蔗糖浓度mol·L-1，K′为表观平衡常数，α为浊度仪常数。

由式（1），测定若干点的pH和溶液浊度值就可以求算出游离糖缓冲系数n。

而根据蔗糖与铁核心结合键的均一性，和阿伦尼乌斯公式lnk=lnA-Ea/RT及式（2）可得：

其中k为速率常数，A为频率因子，R为摩尔气体常量，T为热力学温度，Ea为表观活化能。

可见β是温度的函数，测定不同温度下的游离糖缓冲系数n和lnβ，并对作图，可以求得ΔEa的值，而ΔEa的大小和正负对于认识蔗糖铁糖铁结合力类型和性质具有一定的意义。

2 材料和方法

2.1 实验样品和试剂

森铁能蔗糖铁注射液[批号：130403，规格为5 mL∶100 mg（铁），由南京恒生制药有限公司生产]；盐酸（500 mL/瓶，南京化学试剂有限公司生产）。

2.2 实验仪器

浊度仪：型号wgz-100，上海昕瑞仪器仪表有限公司；pH计：PB-10赛多利斯公司；恒温槽（循环水浴型号SC-5，宁波新科生产，与控温模块SD-6相连，精度为±0.2℃）。

2.3 实验方法

加蔗糖铁注射液1 g至300 mL烧杯中加水200 mL稀释。分别控制溶液温度0、10、20、25、30、40、50℃，温度稳定后，向持续搅拌的蔗糖铁溶液中滴加0.1 mol·L-1的盐酸溶液，测定不同pH处的溶液浊度。

3 结果和讨论

3.1 数据拟合和游离糖缓冲系数求算

将试验测得的浊度值取以10为底的对数，并对pH做最小二乘拟合，得到不同温度下的lgN= -npH+lgβ拟合方程（见图3），相关参数见表1。

图3 不同温度下的pH和浊度N的拟合关系曲线图

表1 不同温度下线性方程的系数

根据以上结果，一定温度下，蔗糖铁溶液pH和浊度N的对数值呈一次函数关系，相关系数均大于0.98，这说明本实验设计和数学模型能够较好地描述蔗糖铁的酸降解过程，二者符合的较好。

另外，游离糖缓冲系数在293.15 K温度附近其达到最大值，在此基础上温度增加或者降低，游离铁缓冲系数均有所下降，这也说明蔗糖铁对酸缓冲能力相对较优温度区间在20℃附近，在这个温度区间蔗糖铁具有较大的分子稳定性。本研究结果对选择蔗糖铁存放温度具有一定的指导意义，而产品蔗糖铁注射液说明书中也载明本品不得冷冻，本研究成果从理论上说明了这个存储条件的合理性。

而根据表2，同一批号相同浓度的蔗糖铁溶液在pH 4.4条件下，不同温度样品的浊度存在一定的规律，即：在20℃～30℃温度范围附近其浊度相对较低，温度更低或更高，其浊度均有所增加，这说明本文对温度相关的蔗糖铁稳定性规律的推测具有一定合理性，但上述规律的准确性和内在机制还须进一步考察。

表2 不同温度和相同pH（4.4）条件下溶液浊度测定结果

3.2 ΔEa的求算

根据以上数据，不同温度下的游离糖缓冲系数n和绝对温度T倒数的乘积 n/T和对应的lnβ呈一次函数关系，相关系数r2大于0.98，这也从另一个方面说明本实验设计和数学模型的合理性。

图4 n/T和lnβ的关系曲线图

4 结 论

4.1 一定温度下，蔗糖铁溶液pH和浊度N的对数值呈一次函数关系；不同温度下的游离糖缓冲系数n和绝度温度T倒数的乘积n/T和对应的lnβ呈一次函数关系。上述函数关系相关系数r2均大于0.98，这说明本实验设计和数学模型能够较好地描述蔗糖铁的酸降解过程，二者符合的较好。

4.2 蔗糖铁对酸缓冲能力存在相对较优温度区间，这个温度区间在20℃附近，在这个温度区间蔗糖铁具有较大的分子稳定性，较高或较低的温度均不利于本品的稳定，这点与常见化合物在低温下溶液较稳定的情况存在一定的差异，也间接说明此糖铁复合物结构的特殊性。本文所述规律的准确性和内在机制还须进一步深入研究。

4.3 蔗糖铁在氢离子作用下脱掉蔗糖分子的反应为放热反应，所放出的能量为23.7 kJ·mol-1，说明蔗糖与铁核心的结合键为氢键；而且，上述结合键的断裂在克服活化能垒后所到达的反应终态其能量更低，这对进一步认识糖-氧化铁颗粒的化学结构、稳定性、酸解离过程具有一定的借鉴意义，对于药物的保存温度的选择和蔗糖铁制剂工艺的开发和优化具有一定的指导意义。

[1]Horl WH.Clinical aspects of iron use in the anemia of kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(2): 382-93.

[2] Faich G,Strobos J.Sodium ferric gluconate complex in sucrose:Safer intravenous iron therapy than iron dextrans[J].Am J Kidney Dis,1999,33(3):464-70.

[3] 方 文，花传政.一种测定铁-碳水化合物络合物浊点和游离糖缓冲系数的方法，中国专利：101710113B[P]. 2009-12-09.

[4] Nissim JA,Robson JM.Preparation and standardization of saccharated iron oxide for intravenous administration [J].Lancet,1949,1(6556):686-9.

[5] Structure and chemistry of iron-carbohydrate complexes used as parenteral preparations By Kudasheva,Dina Sergeyevna,Ph.D.,Polytechnic University,2003,140 pages;AAT3086395.

Study on Iron-saccharide Complex Degradation of Iron Sucrose

FANG Wen,HU Liang-ming,TANG Chuan-fei,XIONG Shou-jun
Nanjing Lifenergy R&D Co.Ltd,Nanjing 210016

Reaction kinetics of Iron-saccharide acid dissociation is studied.With the mathematical regression approach of turbidity and pH,reaction activation energy (ΔEa)and free sugar buffering coefficient (n)at different temperatures are obtained.Meanings of ΔEa and n on iron-sucrose complex bond characteristic and stability of iron sucrose molecule are discussed in detail.This paper provides a new study method on iron oxyhydroxide nanoparticles'chemical structure and stability,which can be used for the development of iron oxyhydroxide nanoparticle injection process and the determination of storage conditions.

Iron sucrose;Iron-saccharide complex bond;Turbidity;Activation energy;Free sugar cushioning coefficient;pH

R927.1

A

1673-7806（2015）01-039-03

方文，男，生物化工专业，现从事药品研发工作E-mail:fwnj@163.com

2014-07-08

2014-08-14