外周血KIM-1在肝硬化合并肝肾综合征患者中的表达及意义

苏冬娜，吴诗品

(深圳市人民医院(暨南大学第二临床学院)感染内科，广东 深圳518020)



外周血KIM-1在肝硬化合并肝肾综合征患者中的表达及意义

苏冬娜，吴诗品

(深圳市人民医院(暨南大学第二临床学院)感染内科，广东 深圳518020)

摘要：目的通过分析肝硬化合并肝肾综合征(HRS)患者外周血肾损伤因子-1(KIM-1)水平，探讨KIM-1的早期诊断、预测价值。方法选择肝硬化患者60例(单纯肝硬化患者35例，肝硬化合并HRS患者25例)，选择健康体检者30例作对照，比较不同组患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和血清Cys-C水平，分析KIM-1诊断HRS的ROC曲线以及KIM-1水平与Cys-C、Scr和eGRF的相关性。结果随着Child-Pugh分级的上升，患者Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平增高，eGRF水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。合并HRS组患者KIM-1和Cys-C水平均高于单纯肝硬化组，差异有统计学意义(P<0.001)。KIM-1诊断HRS的AUC为0.808(P<0.05)。肝硬化患者血清KIM-1水平与Cys-C、Scr呈正相关；与eGRF呈负相关。结论外周血KIM-1水平能够比较灵敏地反映肝硬化合并肝肾综合征患者的早期肾损害，对其早期诊断、预测有重要的临床价值。

(ChinJLabDiagn,2015,19:0751)

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)为肝硬化末期常见并发症，临床特征以进行性少尿、无尿、尿素氮升高、血肌酐和低血钠为主要表现，严重影响患者身体健康[1]。肝硬化引发的腹水、内脏血管扩张及有效血容量的不足等引起肾小球率过滤下降、肾皮质灌注不足，导致肾功能损害、动脉循环和内源性血管活性系统异常[2]。肾损伤因子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)作为一种跨膜管状蛋白，在正常肾脏中几乎无表达，当肾脏损伤时，近端肾小管细胞KIM-1特异性表达，导致进行性肾纤维化和慢性肾衰竭，与肾损伤的严重程度密切相关，是早期肾脏损伤的生物标志物之一[3]。因此，KIM-1的表达水平可作为肾损伤评估的无创、敏感的生物学标志物。本研究通过分析肝硬化合并肝肾综合征患者外周血KIM-1水平，探讨KIM-1的早期诊断、预测价值，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2012年1月—2014年1月我院收治的肝硬化患者60例，肝硬化诊断符合《病毒性肝炎防治方案》、HRS诊断参考国际腹水俱乐部推荐的HRS诊断标准[4]，即入选患者满足以下条件：(1)出现肝硬化腹水症状；(2)血清肌酐>133 μmol/L且内生肌酐清除率≤40 ml/min；(3)患者至少停止使用利尿剂2天，且在白蛋白扩容后血清肌酐无改善；(4)无休克症状、无肾毒性药物使用史和器质性肾脏病变。该研究获得本院伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。男42例，女18例，年龄34-81岁，平均(57.42±12.37)岁；其中单纯肝硬化患者(肝硬化组)35例，肝硬化合并HRS患者(合并HRS组)25例；按照Child-Pugh分级：A级16例，B级18例，C级26例。另选择体检健康者30例作为对照组，男21例，女9例，年龄35-79岁，平均(55.73±14.26)岁。

1.2　方法

所有受试者于入院第2 d清晨空腹采取肘静脉血，检测患者血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)，并依据患者性别、年龄和Scr水平，按照MDRD公式[5]估算肾小球滤过率(eGRF)；采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测血KIM-1、血清胱抑素C(Cys-C)水平。

1.3　统计学处理

采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析；相关性检验采用Pearson相关分析；运用受试者工作特征曲线(ROC)计算曲线下面积、敏感性和特异性。检验水准为α=0.05。

2结果

2.1　不同组别患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比较

不同组别肝硬化患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比较差异均有统计学意义(F=52.467，9.984，166.658，28.604，98.697；P<0.001)；与对照组和Child-Pugh A级患者比较，Child-Pugh B级、C级患者Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平更高，eGRF水平更低，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组和Child-Pugh A级患者各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　不同组别患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比较

注：*与对照组和Child-Pugh A级比较，差异有统计学意义(P<0.05)；★与Child-Pugh B级比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2　肝硬化组与合并HRS组患者KIM-1、Cys-C水平比较

合并HRS组患者KIM-1和Cys-C水平均高于肝硬化组患者，差异有统计学意义，见表2。

表2　不同组别患者KIM-1、Cys-C水平比较

2.3　血清KIM-1诊断肝硬化合并HRS患者的ROC曲线

KIM-1诊断肝硬化合并HRS患者的AUC为0.808(95%置信区间：0.626，0.989)，有统计学意义(P=0.013)。当KIM-1浓度为56.3 ng/ml时，敏感性和特异性分别为0.846和0.600，见图1。

图1　血清KIM-1诊断肝硬化合并HRS患者的ROC曲线

2.4　血清KIM-1水平与Cys-C、Scr和eGRF的相关性分析

采用Pearson相关分析血清KIM-1与Cys-C、Scr、eGRF的相关性。肝硬化患者血清KIM-1水平与Cys-C、Scr呈正相关(r=0.331，P=0.001；r=0.287，P=0.006)；KIM-1与eGRF呈负相关(r=-0.352，P=0.001)。

3讨论

肝硬化患者肝功能减退，扩血管物质(如内毒素、前列腺素等)不能被灭活或门静脉高压时通过门体分流进入体循环，引起肾外全身动脉扩张，有效血容量不足，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统( SNS)，引起肾脏血管收缩，诱发肾功能不全[6]。在肝硬化伴肾功能变化的早期，钠排出减少，肾小球滤过率减少造成钠潴留，RAAS和SNS系统的激活促进肾小管对钠的重吸收[7]。临床上常用Scr、BUN和肌酐清除率等指标判断肝硬化患者的肾功能，但这些指标均存在一定缺陷，如机体代谢状态或者摄食蛋白质的差异会影响BUN的水平，肌肉总量减少时Scr测定值降低，难以发现肝硬化患者的早期肾损害[8]。GFR能够较好的反映肾功能状况，同位素标记物清除率是了解GFR最可靠的方法，但需要特定的仪器，限制了其临床应用[9]。KIM-1是一种跨膜蛋白，其表达与肾小管间质损伤及炎症有着密切关系，可以作为反映α平滑肌肌动蛋白表达的重要指标[8]。KIM-1敏感性高，在正常肾组织中几乎不表达，但是在有去分化、增殖标志物高度表达的肾小管上皮细胞中大量表达，且与受损程度相关；因其具有蛋白水解处理区，易在尿液中检测，稳定性好；且其特异性强，尤其是在肾毒性、缺血性急性肾损伤患者。有研究表明[9]，KIM-1在肾组织缺血或者再灌注损伤后表达异常活跃，24 h尿检时KIM-1 表达水平较正常肾组织增加了10倍左右，但是常规的血肌酐、尿素氮等无显著变化；何楠[10]等也证实检测KIM-1有助于AKI的早期临床诊断。

本研究结果显示，不同组别患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C的总体差异均有统计学意义，说明各指标与患者肝、肾功能有关；Child-Pugh A级患者和健康对照组患者各指标基本正常，随着肝功能损害加重，Child-Pugh 分级水平上升，Child-Pugh B、C级患者eGRF下降，Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平显著升高，提示肝硬化患者肾功能损伤加重，KIM-1可作为反映肝硬化患者早期肾损害的有效指标之一。肝硬化合并HRS患者KIM-1和Cys-C水平均高于单纯肝硬化患者，说明KIM-1能够反映GFR水平，且与病情进展相关。Cys-C能被肾小球滤过而不被重吸收，血清Cys-C浓度主要由GFR决定，且与性别、年龄、胆红素、感染等因素无关，能够理想的反映肾小球滤过功能，KIM-1与Cys-C、Scr呈正相关，与eGRF呈负相关，且其AUC为0.808，进一步说明KIM-1能够较灵敏的反映GFR水平，对患者肾功能进行有效监测。

综上所述，外周血KIM-1水平能够较灵敏的反应肝硬化合并肝肾综合征患者的早期肾损害，对其早期诊断、预测有重要的临床价值。

参考文献：

[1]Ahmed SA,Hamed MA.Kidney injury molecule-1 as a predicting factor for inflamed kidney,diabetic and diabetic nephropathy Egyptian patients[J].J Diabetes Metab Disord,2015,14:6.

[2]张亚男.原发肾病综合征合并急性肾损伤患者尿液及肾组织中肾损伤因子1的表达及意义[J].医学综述,2013,19(12):2236,2240.

[3]Luo Q,Zhou F,Dong H,et al.Implication of combined urinary biomarkers in early diagnosis of acute kidney injury following percutaneous coronary intervention[J].Clin Nephrol,2013,79(2):85.

[4]郑晓丽,汪良芝,贺建华,等.胱抑素C、血浆尾加压素Ⅱ在失代偿期肝硬化合并肝肾综合征患者中的诊断价值[J].临床肝胆病杂志,2013,29(8):627.

[5]焦文举,袁文明,赵占正,等.不同胱抑素C方程与简化MDRD方程在评估慢性肾脏病患者GFR中的关系[J].实用医学杂志,2014,3:434.

[6]Humphreys BD,Xu F,Sabbisetti V,et al.Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis[J].J Clin Invest,2013,123(9):4023.

[7]Nan-Ya K,Kajihara M,Kojima N,et al.Usefulness of urinary kidney injury molecule-1(Kim-1) as a biomarker for cisplatin-induced sub-chronic kidney injury[J].J Appl Toxicol,2015,35(2):124.

[8]李绍梅,薛雯,温文龙，等.原发性肾病综合征合并急性肾损伤患者尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾损伤因子1的变化及其意义[J].中国综合临床,2013,29(12):1287.

[9]Xue W,Xie Y,Wang Q,et al.Diagnostic performance of urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in an obstructive nephropathy patient[J].Nephrology (Carlton),2014,19(4):186.

[10]何楠.肾损伤分子-1在急性肾损伤早期诊断中的意义[D].中南大学,2009.

关键词：肝硬化；肝肾综合征；肾损伤因子-1

The expression and significance of of peripheral KIM-1 levels for early hepatorenal syndrome patientsSUDong-na，WUShi-pin.(DepartmentofInfectionInternalMedicine,ShenzhenPeople'sHospital(TheSecondClinicalCollegeofJinanUniversity),Shenzhen518020,China)

Abstract:ObjectiveBy analyzing the peripheral kidney injury molecule-1 levels of patients with hepatorenal syndrome,to explore the early diagnosis and predictive value of KIM-1.Methods60 patients of liver cirrhosis (35 patients with cirrhosis alone,25 patients with liver cirrhosis complicated HRS) were selected,and 30 cases of healthy people were selected as control group,Scr,BUN,eGRF,KIM-1 and Cys-C levels were compared in different groups,the ROC curve of KIM-1 diagnosis on HRS patients,correlation analysis of KIM-1 levels and Cys-C,Scr and eGRF were conducted.ResultsWith the rise of the Child-Pugh classification,Scr,BUN,KIM-1 and Cys-C levels increased,and eGRF level reduced,the difference was statistically significant (P<0.05).The KIM-1 and Cys-C levels in combined HRS group were higher than those in cirrhosis group,the difference was statistically significant (P<0.001).The AUC of KIM-1 diagnosis on HRS was 0.808 (P<0.05).Serum KIM-1 and Cys-C,Scr were positively correlated;KIM-1 and eGRF were negative correlated.ConclusionPeripheral blood KIM-1 level is a sensitive response indicator of early renal damage in patients with hepatorenal syndrome,and it has important clinical value for early diagnosis and prediction.

Key words:liver cirrhosis;hepatorenal syndrome;kidney injury molecule-1

(收稿日期：2014-06-08)

文献标识码：A

中图分类号：R575.2

文章编号：1007-4287(2015)05-0751-03