卵巢早衰预测指标的研究进展

吴妍，姚蕾，盛文丽，刘明娟 （华润武钢二医院妇产科，湖北武汉430085）

卵巢早衰 （premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁之前出现卵巢功能衰竭，主要表现为闭经、雌激素水平下降和促卵泡激素水平上升。随着生活质量的提高和二胎政策的放开，越来越多的女性更加关注卵巢早衰所带来的生育问题和相关并发症，如神经系统、骨骼系统、代谢系统和心血管系统等不良改变。尽管有学者提出5%～10%POF患者经过积极治疗后在短期内有望恢复卵巢功能，甚至重获生育能力［1］，但若能在卵巢功能健全之时准确预测卵巢早衰的发生时间，采取相应治疗策略和生育安排，则可让更多患者获益，避免人生缺憾和推迟绝经所致的机体变化。鉴于此，寻求灵敏、便捷、高效的预测指标显得迫在眉睫。现将卵巢早衰的预测指标研究进展做一综述。

1 危险因素

处事激进、情绪不易掌控、睡眠质量差、减肥或突然出现严重精神刺激的妇女机体内免疫活性物质分泌不稳定，易导致下丘脑－垂体－卵巢轴紊乱［2］；生活环境中的杀虫剂、抗氧化剂代谢物4－乙烯和烟草等通过损害原始卵母细胞加速雌激素的代谢［3，4］；幼年时患有病毒性腮腺炎的女性可合并卵巢炎，直接损伤卵巢组织［5］；紧身衣物会使青春期女生的卵巢发育不良，导致日后卵巢功能受损；直系亲属中有卵巢早衰史、既往曾有放化疗或卵巢手术史尤其是采用电切或电凝均会破坏卵巢组织和血供；月经初潮延后、母乳喂养者均可减少排卵，使卵巢得到保护从而防止卵巢早衰［6］；TESTA提出［7］，受教育程度越高，卵巢早衰发病率越高，主要由于工作强度大，精神高度紧张，自我认知和审视意识强，就诊率高。上述相关信息在患者就诊中极易收集，而且与POF的发生具有密切关系，越来越多的学者已将其纳入卵巢早衰预测指标之中。

2 月经改变

当卵巢功能减退时，窦状卵泡受渐增的FSH影响，在早卵泡期即发育迅速，最终导致月经周期缩短。轻度月经周期改变极易被忽视，但其已暗示卵巢功能日趋减退；待月经出现明显改变之时，卵巢功能衰退已近晚期，难以逆转。月经改变是卵巢早衰的临床表现之一，属于验证性参数，但其影响因素较多，临床应用少。

3 FSH、FSH／LH比值

学者Sherman［8］指出FSH水平与卵巢功能减退程度相平行。当FSH水平升至15mIU／ml时，预示着卵泡储备和生育力明显下降；当升至20mIU／ml时，预示着机体几乎丧失生育能力；当FSH／LH比值＞2，也预示着卵巢功能储备不良。卵巢功能减退，则FSH水平上升。在生育力下降之初，机体仍可维持相对正常的排卵并表现出正常的月经，所以FSH水平的变化明显早于绝经之前的月经改变。FSH仅在临近绝育或终末绝经前10年时才出现上升，无法在更早的时间对绝经绝育进行预测［9，10］，故常作为验证性参数。

4 抑制素B

卵巢颗粒细胞分泌一种直接作用垂体并负反馈抑制FSH分泌的抑制素。抑制素是一种蛋白激素，其水平受月经周期变化而变化，早卵泡期水平最高，黄体期水平最低［11］。根据其组成的亚型不同，可分为以成熟卵泡和黄体分泌为主的INHA和以中小窦状卵泡分泌为主的INHB。INHB不仅可反映卵泡池的规模，而且在卵巢功能减退的过程中，其水平逐年下降的变化明显早于FSH逐年上升的变化［12］，故可更早的对卵巢功能进行评估。

5 抗苗勒氏管激素 （AMH）

由窦前和小窦状卵泡的颗粒细胞分泌为主的抗苗勒氏管激素是一种蛋白激素，属于转化生长因子β超家族成员之一，其水平不受月经周期的变化而变化。AMH可通过抑制始基卵泡的初始募集及FSH依赖的窦状卵泡生长，进一步影响优势卵泡的选择［13］。在卵巢功能减退的过程中，AMH水平逐年下降，被认为是最佳预测卵巢功能指标之一［14，15］。虽然AMH在临床中广泛用来评估卵巢功能，但其能否准确反映卵母细胞质量还有待深入研究。西方学者指出AMH反映的仅是FSH依赖性细胞分化相关的生长卵泡池，而不是潜在的始基卵泡池［16］；AMH评估胚胎质量、种植和受孕率的能力有限［17］。

6 克罗米芬激惹试验

克罗米芬作为雌激素受体拮抗剂可直接竞争结合下丘脑垂体上的雌激素受体，进而阻止雌激素水平上升后对FSH的抑制作用。在月经周期第5～9天，每日口服克罗米芬100mg，并监测FSH水平变化。停药后，当生长卵泡分泌的E2和INHB无法抑制升高的FSH，即FSH＞20IU／L或较基础值上升两个标准值，则提示卵巢储备功能下降，为POF的隐匿期［18］。众学者认为预测卵巢储备状态的最佳指标是CCCT［19］。

7 外源性FSH刺激试验

在单次给予标准剂量FSH后，若E2和INHB升高，则提示FSH敏感的卵泡池状态良好。该实验和AFC的关联性很强，有学者提出此检测的可靠性有待斟酌［20］。

8 GnRH激动剂刺激试验

给予GnRH激动剂后，内源性FSH水平将在24h内升高。该实验可反映FSH敏感的卵泡池状态，但其更反映的是垂体状态。有学者提出，该试验与AMH、AFC和基础FSH相比较，具有相似的预测卵巢功能的能力［21］。但由于其耗时长、费用高且并无明显优势性，故在临床上并未广泛开展［22］。

9 自身抗体

研究发现大多数POF患者体内均可检测出多种自身抗体，如抗卵巢抗体 （AOA）、肾上腺皮质抗体 （AcA）、抗颗粒细胞膜抗体、类固醇细胞抗体 （scA）、透明带 （zP）抗体和抗卵浆抗体、硒结合蛋白1（SBP1）、醛脱氢酶家族成员 （ALDHlAl）等。自身抗体性疾病常由多种特征性抗原所致，可通过抗体数量对疾病进展情况进行评估。此外，在出现相应脏器损害之前，机体内便会出现特征性抗体。因此，我们可以通过对特征性自身免疫性抗体的监测来进行卵巢功能的预测，并指导在出现卵巢损害之前进行干预，以期改变临床进展。该预测指标的应用具有极为广阔的发展前景。

10 窦状卵泡数 （AFC）

窦状卵泡数是指经超声测得双侧卵巢内所有窦状卵泡 （直径为2～10mm）数目总和。窦状卵泡对FSH具有高度敏感性和反应性，且与INH和AMH具有高度相关性，故临床上常用此指标来反映卵巢的剩余卵泡池。在卵巢功能减退过程中，始基卵泡数量的下降与FSH敏感的窦状卵泡数量的下降相一致［23］，故该指标可反映卵巢储备状态。陈士岭［24］提出预测卵巢功能减退的AFC临界值为：AFC≤7个（任何年龄）或AFC≤10个 （38岁以上）。值得注意的是，虽然AFC随着年龄的增长逐渐减少［25］，与绝育年龄和绝经状态［26］均有着密切关系，但只有少量的AFC方能进行有效的临床预测，而且此项监测较为主观［27］，因此AFC作为预测指标有一定的局限性。

11 卵巢体积

卵巢的大小取决于卵巢的功能状态，也随着月经周期发生变化。在卵巢衰退的过程中，体积的变化早于FSH的改变，但其作为卵巢早衰预测指标时，远不及AFC精准［28］。曾有研究表明，卵巢体积在绝经前后每十年间隔中有明显变化，此阶段的预测效力与AFC相似［29，30］。总的来说，卵巢体积能否作为卵巢早衰的预测指标值得商榷。

12 卵巢间质血流

卵巢间质血流与卵泡群的周期性募集、成长和排卵息息相关［31］，与卵泡池的规模和维持呈正相关，与女性年龄呈负相关［32］。在接受IVF治疗的女性中，若卵巢间质血流明显减少，则其对治疗的反应性明显减弱［33］。学者提出［34］，POF患者的卵巢间质血流临界值为：收缩期最大血流速度 （PSV）≤8cm／s和阻力指数 （RI）≥0.75。鉴于卵巢间质血流与卵巢储备和IVF反应性关系密切，故将其作为卵巢早衰预测指标仍具可行性。

13 骨形态发生蛋白－15

BMP－15是一种生长因子，来源于卵母细胞。研究表明［35］BMP－15在卵泡发育和早期胚胎中持续表达，在胚胎基因组激活前消失，这说明BMP－15可能在生殖过程中发挥着重要作用。BMP－15在卵巢局部通过旁分泌或内分泌的形式到达作用位点，对颗粒细胞、卵泡膜细胞及卵母细胞进行调控，影响优势卵泡的选择和闭锁卵泡的形成，从而调节卵泡的生长和退化。此外，它是卵丘细胞膨胀过程中的关键因素，通过诱导表皮生长因子 （EGF）受体而发挥作用［36］。许多学者通过对卵巢早衰患者BMP－15基因错义突变的研究，提出可以将筛选BMP－15基因突变做为预测卵巢早衰风险的指标。除此之外，经研究证实［37］也可通过遗传改变的X染色体、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等对卵巢功能进行评估。随着卵巢基因层面的研究不断深入，通过基因诊断作为对卵巢早衰的预测指日可待。

14 卵巢活检

卵巢组织中的始基卵泡池水平是通过始基卵泡数来进行评估的，那么通过卵巢活检便可最直接了解卵巢功能状态。卵巢组织中每立方毫米所含卵泡数称为卵泡密度。研究表明［38］，卵泡密度与年龄呈负相关，35岁以下女性体内卵泡密度约为35岁以上女性的2倍。然而，我们也不可简单的以卵泡密度来衡量卵泡的多寡，因为卵泡在卵巢组织中的分布不均衡，常呈簇状分布，年龄越大，簇状分布越明显；而且，即使在卵巢的同一个皮质表面上的卵泡密度也有不一。综上，该项检查有创且结果存在争议，故在临床上难以广泛开展［39］。

15 多参数模型

目前，尚无研究表明仅通过单一的标志物预测卵巢储备功能可以获得满意的灵敏度和特异度。虽然通过提高预测标志物的检测阈值可增加特异度，但其灵敏度将会随之下降，反之亦然。所以，目前已有学者提出将多种参数联合运用以提高对卵巢储备功能的预测，但这些方法都局限于采用经验公式或数理统计方法。由于患者所处的地区不同，本身参数及测量方法存在差异，很难期望采用简单的经验公式或者数理统计的方法建立一个通用的算式，并获得较高的符合率。鉴于此，探寻合适的参数，建立恰当的数学模型，是成功预测卵巢早衰的关键。

卵巢对于每一位女性来说意义深远，不仅关乎于生育，也关乎于与性激素相关的身体机能的改变。卵巢早衰的病因繁杂，疗效不容乐观。积极预防是改善POF临床发展结局的关键，探寻预测指标和寻求预警系统是预防POF的有效途径之一。预防的意义在于，在卵巢功能完好之时，通过相应参数准确预测绝育和绝经年龄，指导生育安排和采取防治措施延缓临床症状的发生。参数FSH／LH、FSH等可以对有临床症状的卵巢功能减退晚期进行验证性评价；参数AMH、INH－B、AFC等可以对尚无临床症状的卵巢功能减退早期进行预测性评价；多参数联合建模，可大大提高在卵巢功能良好之时对卵巢早衰预测的准确性。

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