银黄口腔崩解片的制备工艺研究及体外评价

罗丽佳，李小芳，罗丹，余琳，冉茂莲，向志芸，李培培

·炮制制剂·

银黄口腔崩解片的制备工艺研究及体外评价

罗丽佳，李小芳，罗丹，余琳，冉茂莲，向志芸，李培培

目的：优选银黄口腔崩解片的处方和制备工艺。方法：采用单因素考察和星点设计-效应面法，以崩解时限为主要评价指标，优选最佳制备工艺和处方；采用体外溶出度实验考察制备的口崩片与普通片剂的溶出度差异。结果：经效应面法筛选出了最佳处方组合，以优选出的处方，制备3批银黄口崩片，片面光洁圆整、均匀无斑点，口感良好，片重差异在±5%以内，硬度在40N左右，体外崩解时间为（29±0.3）s，口腔内崩解时间为（28±0.5）s。体外溶出度实验表明，所制备的口崩片在15 min内累积溶出达到80%以上，30 min累积溶出达90%以上，明显优于普通片剂。结论：制备的银黄口腔崩解片达到设计要求，硬度适中，崩解迅速，口感良好，服用方便，工艺简单易行。

银黄口崩片；崩解时间；处方优化；制备工艺；体外评价

银黄片具有清热疏风，利咽解毒的功效。用于外感风热、肺胃热盛所致的咽干、咽痛、喉核肿大、口渴、发热；急慢性扁桃体炎、急慢性咽炎、上呼吸道感染见上述证候者。急性扁桃体炎、咽喉炎等病症局部表现为咽喉肿痛，吞咽时加重，尤其吞咽液体时更为明显。需要温水送服或吞咽液体，服用不方便，尤其对于扁桃体炎的高发人群儿童来说，服药更为困难，患者顺应性差。此外，银黄片中的主要成分之一黄芩苷由于其水溶性差，影响其吸收和生物利用度[1]。药物的溶解速度往往是药物吸收的限速步骤。口腔崩解片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，从而使片剂迅速起效，具有类似于液体制剂起效快的优点[2]。因此，笔者运用现代速释技术制备银黄口腔崩解片，服用时不需要水或少许水，便能使药物在口

腔内唾液的作用下迅速崩解，以提高患者顺应性，并以期能增加药物溶出度。

1 仪器与材料

1.1 仪器

DP-I型单冲压片机( 上海中药机械厂)；UV-6100型紫外可见分光光度计；BP211DAG型电子天平（德国Satorius）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天大天发科技有限公司制造）。

1.2 材料

金银花提取物（实验室自制，金银花饮片购自四川新荷花中药饮片股份有限公司，批号：1307027，产地：河北，经提取精制得到金银花提取物，绿原酸含量为25%以上）；绿原酸对照品（成都曼思特生物科技公司，批号：MUST-13031401)。黄芩苷（根据《中国药典》2010版，黄芩提取物制备方法制备而成，黄芩饮片购自四川新荷花中药饮片股份有限公司，批号：1402006；产地：山西，经提取精制所得到的黄芩提取物黄芩苷含量为90%以上）；黄芩苷对照品（成都曼思特生物科技公司，批号：MUST-13112909）。交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)；微晶纤维素(MCC)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；交联羧甲基淀粉钠( CCMS-Na)，甘露醇，阿斯巴坦，柠檬酸等。试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方与制剂规格的确定

根据《中国药典》2010版[3]银黄颗粒处方与规格及用法用量，日服剂量为金银花提取物（以绿原酸计）32～64 mg，黄芩提取物（以黄芩苷计）320～640 mg。根据口崩片的剂型特点，确定银黄口崩片的规格为300 mg每片，每片含金银花提取物（以绿原酸计）4 mg，黄芩提取物（以黄芩苷计）40 mg。一次2～4片，每日4次。

2.2 口崩片的崩解时限测定方法

参照文献[4]中口崩片的崩解时限测定方法，分别取样品1片，置于10 mL干燥烧杯中，加入温度为37±1 ℃的水2.5 mL静置，观察至完全崩解并能全部通过2号筛的时限，即为口崩片的崩解时限。

2.3 制备工艺的筛选

口腔崩解片的制备方法一般有：粉末直接压片法、湿法制粒压片法、微囊化技术、固态溶液技术、冷冻干燥法等[5～8]，本文选择粉末直接压片法和湿法制粒压片法进行比较，选取较优的制备工艺。取处方量的黄芩苷、金银花提取物，加入10%PVPP作为崩解剂，加入甘露醇作为填充剂，分别采用粉末直接压片法和湿法制粒法制备口崩片，考察口崩片的崩解时限、可压性、硬度和外观，结果见表1。由表1可知，用湿法制粒的方法制备的口崩片，硬度和外观均较好，通过控制压力和崩解剂、填充剂的种类和比例，可以控制口崩片的崩解时限在30s以内。因此选择湿法制粒的方法制备银黄口崩片。

表1 粉末直接压片法与湿法制粒压片法比较

2.4 辅料的筛选

2.4.1 崩解剂种类的筛选 口崩片中常用的崩解剂有PVPP、MCC、L-HPC、CCMS-Na等[9]。考虑到各种崩解剂的特点，实验考察了PVPP/MCC、L-HPC、CCMS-Na及其任意两种混合物（1∶1）的性质及崩解时限。将崩解剂单独压片，片重为250 mg（PVPP密度较小，若制成300 mg的片剂会太厚且不易压片，因此统一制成250 mg的片）。测定其崩解时间和润湿时间，观察崩解现象（表2）。

表2 崩解剂种类的考察

L-HPC+CMS-Na ＞120 ＞120可压性不好，吸水后表面形成胶状物L-HPC+MCC 40 10可压性好，体积适中，吸水能力较强CMS-Na+MCC ＞120 ＞120可压性不好，吸水后表面形成胶状物

由表2结果可知，PVPP的崩解时限最短，吸水能力最强，但其粉末较为松散，可压性差，不利于压片；因此，选择PVPP-(L-HPC )作为银黄口崩片的崩解剂。

2.4.2 填充剂种类的选择 口崩片的填充剂包括水不溶性的MCC、淀粉、无机盐等；以及水溶性的甘露醇、乳糖、蔗糖等[9]。因甘露醇具有甜味，其遇水溶解时吸收热量而有清凉感，口感良好，因此选择甘露醇作为主要的填充剂。但甘露醇流动性差，不利于压片，因此选择加入MCC或乳糖与之混合（1∶1）作为填充剂。加入10%的联合崩解剂，制备空白片，考察片剂的崩解时限与外观，筛选适宜的填充剂。结果甘露醇与MCC混合物制备的口崩片崩解速率最快（如图1所示），片剂外观和硬度较好，因此选择甘露醇-MCC作为填充剂。

图1 填充剂种类的考察

2.4.3 MCC加入量的考察 MCC的加入量对口崩片的质量有较大的影响。一方面，MCC可以改善颗粒的流动性、可压性，便于制剂成型；另一方面，MCC还可以促进片剂的崩解，缩短崩解时间。按处方量称取黄芩苷和金银花提取物、甘露醇、10%联合崩解剂，分别加入5%、10%、15%、20%、20%、30%、35%、40%的MCC，湿法制粒压片，考察其对片剂崩解时限的影响结果如图2所示。结果表明，MCC用量在5%～30%，口崩片的崩解时间随着MCC用量的增加而缩短；MCC用量超过35%后，崩解时间反而延长。通过对片剂硬度的测定表明，MCC用量超过35%时，片剂硬度明显增加（＞60N），这可能是导致口崩片崩解时间延长的主要原因。MCC用量超过30%时，口崩片在口腔中崩解后能明显感觉到沙砾感，口感不佳，因此MCC用量控制在30%以内为宜。

图2 MCC用量对片剂崩解时间的影响

2.4.4 润滑剂的考察 为选取适当的润滑剂，比较了分别加入1%硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶的颗粒的休止角，以及所制成片剂的外观和崩解时间。结果表明：选用硬脂酸镁作为润滑剂，颗粒休止角较小，流速较快，制成的片剂光滑、均匀，崩解时间短。

2.4.5 矫味剂的筛选 由于口崩片是在口腔中崩解，因此，口感是口崩片的重要指标之一。银黄片中金银花提取物均具有一定的苦味，因此需要加入矫味剂改善口感，以提高顺应性。阿斯巴坦为常用的甜味剂，其甜味高而热量低，常用于制剂矫味。 在口崩片中分别加入1%，2%，3%的阿斯巴坦，湿法制粒压片。取上述含不同比例阿巴斯坦的片剂，分别置6名健康志愿者口腔中，测试前，志愿者清水漱口3次，以味觉作为考察指标。结果显示，加入2%阿斯巴坦的口崩片能掩盖药物的苦味，甜味适中，口感良好。

除了甜味剂之外，口崩片在口腔中崩解时需要一定量的唾液，适量的酸味剂能有效刺激唾液的分泌，并使片剂具有良好的口感，更利于服用。柠檬酸有温和爽快的酸味，作为酸味剂普遍用于饮料、食品和药物中。实验考察了加入1%，2%，3%柠檬酸的口崩片的口感。结果显示，加入3%的柠檬酸时，口崩片酸味适中，能刺激唾液的分泌，有利于口崩片的崩解。

2.5 处方优化

在以上实验的基础上，选择对影响口崩片崩解时间的主要因素：MCC（A）、PVPP（B）及

L-HPC（C）的用量进行三因素五水平的星点设计，以崩解时间为评价指标，利用效应面法对制剂处方进行优化，如表3、表4所示。

表3 银黄口崩片处方优化星点设计因素水平表

表4 银黄口崩片处方优化星点设计实验结果

2.5.1 模型拟合 以崩解时间值为因变量（Y），A，B，C为自变量，采用Design-Expert 7.0.0软件，对自变量进行多元线性回归和二项式拟合，模型通过复相关系数和方差分析进行判断。线性回归方程为：Y=81.70450-0.49745A-1.85092B-0.48885C（r=0.7495，P＜0.0001）。

多元线性回归方程：

Y=140.96115-2.92248A-6.13889B-2.36743C +0.012810AB+0.043554AC+0.017187BC +0.047866A2+0.12729 B2+0.030071C2，（r= 0.9422，P＜0.0001）。

二项式拟合方差分析结果见表5。从拟合方程的相关系数可知，本研究采用二项式方程拟合效果较好。方差分析的结果显示，该模型具有显著性。排除差异性方程的拟合度和可信度均较好，因此可用此模型对银黄口崩片的处方进行优化与预测。删除无统计学意义的参数，得到的简化方程为Y=140.96115-2.92248A-6.13889B-2.36743C +0.047866A2+0.12729B2+0.030071C2。

表5 处方优化回归方程的方差分析

2.5.2 处方的优化与预测 根据已确定的方程为模型，固定3个自变量之一为中值，以崩解时间为因变量，绘制三维曲面图，如图3所示，结果得最优工艺条件为：MCC用量为18.3%，PVPP用量为21.8%，L-HPC用量为20.1%，崩解时间预测值为28.43s。

图3 崩解时间与制剂处方效应面图

2.5.3 验证实验 为检验试验方法的可靠性，按优选工艺条件进行3 次验证试验，结果与拟合模型预测值进行比较。结果崩解时间别为29.18 s、28.55 s、28.73 s，平均崩解时间为28.82 s，RSD为1.13%，与预测值的偏差1.37 %，说明建立的数学模型可靠，预测性良好。

2.6 黄芩苷体外溶出度的测定

2.6.1 黄芩苷含量测定 采用紫外分光光度法测定黄芩苷的含量。

2.6.2 体外溶出度测定 虽然口崩片的崩解是在口腔中，但崩解后吞咽进入胃肠，在胃肠溶解吸收，因此采用 《中国药典》2010年版溶出度测定法第二法(桨法)测定口崩片的溶出度，并与银黄片的溶出情况进行比较。在溶出杯中各加入1000 mL经脱气处理的溶出介质（蒸馏水），设置温度37 ℃，转速为100 r．min-1。加入片剂后立即启动并开始计时，在3，8，15，20，30，45，60，90，120 min取样5 mL，0.45 μm滤膜滤过，同时补充等温同量蒸馏水。精密量取续滤液2 mL，定容至10 mL作为供试品溶液。于279 nm处检测吸光度，并计算出溶出百分率。结果如图4。

由图4可知，银黄口崩片在3 min时溶出量即达到50%左右，15 min时达到80%以上；而普通片剂在15 min以内的累积溶出量只有35%，60 min时也未达到80%。银黄口崩片的体外释放曲线明显优于普通片剂。

2.7 处方与工艺重现性考察

按处方量称取黄芩苷与金银花提取物，按上述优化的处方加入MCC、PVPP、L-HPC及其他辅料。按等量递加法混合均匀后，过100目筛，用90%的乙醇制粒、烘干。加入1%硬脂酸镁作为润滑剂，压片，制备成片重为0.3 g的片剂。连续压制3批样品，分别检测其性状、硬度和崩解时间。结果所得片剂为浅黄色，完整光洁，色泽均匀。硬度为40 N左右；片重差异在±5%以内；体外崩解时间为29±0.3 s，在口腔内的崩解时间为28±0.5 s。

3 讨论

本实验以体外崩解时间为主要考察指标，考察了银黄口腔崩解片的制备工艺，采用星点设计-效应面法优化了影响口崩片崩解的主要因素（PVPP、L-HPC及MCC的用量）。优选出的处方制备的银黄口崩片外观整洁、崩解迅速、口感良好，体外溶出曲线表明，其释药迅速，优于普通片剂。

银黄口腔崩解片主要用于治疗急性咽炎、急性扁桃体炎等，幼儿作为扁桃体炎发作的主要人群之一，服药困难是临床面临的一大问题，加之咽炎和扁桃体炎患者吞咽时的病灶部位疼痛加重，服用药物的顺应性差。本实验制备的银黄口崩片味酸甜，略带香气，在口腔内崩解，服用时患者顺应性好；同时还可以部分局部吸收，起到一定的局部治疗的作用。

口腔崩解片的质量与辅料、制备工艺均有关系。首先适量的崩解剂（如PVPP）的毛细管作用与吸水膨胀的能力会促进口崩片的崩解，但崩解剂的用量过多时，会影响片剂的硬度和外观，造成裂片，断层等。MCC的加入可以改善片剂的硬度，但其用量不宜过大，一方面会影响口感，另一方面，MCC用量过大时，片剂的硬度也会增大，使得片剂的崩解时间延长；其次，口崩片的崩解时间除与崩解剂直接相关外，还与制备工艺有很大的关系。压片时压力的大小决定了片剂的硬度，片剂的硬度越大，崩解时限就会延长。本实验采用湿法制粒制备口崩片，制粒的工艺（如乙醇的浓度、乙醇用量、筛网大小、干燥温度等）均会影响所制得的颗粒的性质，从而影响口崩片的性质，因此实验需进一步对制粒工艺进行考察。

口腔崩解的主要评价指标为崩解时限，但同时也要考虑片剂的口感问题，这在选择辅料时尤为重要。对崩解时间有利的辅料不一定口感好，这也限制了制备口崩片的辅料的选择，影响了口崩片的发展，因此探索寻找制备口崩片的优良辅料是开发口崩片制剂的关键。

[1] 郑志新,陈奕伸,陈苏丹,等.固体分散体技术对黄芩苷的增溶研究[J].中药材,2014,37(6):108.

[2] 张立,崔名全,尹蓉莉,等.中药口腔崩解片的研究进展[J].中药与临床,2012,3(5):53.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典一部[S].北京:中国医药科技出版社,2010:1084.

[4] 黄翠玉,陈龙青,吴宏锋,等.葛根素口腔崩解片的制备工艺研究[J].中医学报,2012,27(175):1619.

[5] 王晓艳,贾伟.口腔崩解片的研究进展[J].中国新药杂志,2006,15(6):425.

[6] 史宁,吴久鸿.口腔崩解片的研究进展[J].解放军药学学报,2005,21(1):56.

[7] 来小丹,刘松青,林彩,等.口腔崩解片的研究进展[J].中国药业,2009,18(19):78.

[8] 邓英贤,张晓东.口腔崩解片的概况与制备工艺[J].解放军药学学报,2006,22(3):212.

[9] 代琴,郑兴,姚旭,等.口腔崩解片辅料选用研究[J].中国医药指南,2013,11(7):463.

(责任编辑：何瑶)

Preparation technology and in-vitro evaluation research on Yin-huang orally disintegrating tablets/

LUO Li-jia , LI Xiao-fang, LUO Dan, YU Lin, RAN Mao-lian, XIANG Zi-yun, LI Pei-pei //(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Objective:To optimize the formulation and preparation process of Yin-huang orally disintegrating tablets.Method:Disintegration time was used as the main evaluation index to optimize the formulation and preparation process of Yin-huang orally disintegrating tablet using single factor and central composite design-response surface methodology. In vitro dissolution experiment was applied to examine the dissolution difference between orally disintegrating tablets and common tablets.Result:The formulation was optimized. Three batches of Yin-huang orally disintegrating tablets prepared according to the best prescription were smooth -sided round, uniformity without spots, and had good taste. And tablet weight difference was within ± 5%. The hardness was about 40N. In vitro disintegration time was (29 ± 0.3) s. The disintegration time in oral cavity was (28 ± 0.5) s. In vitro release of the disintegrating tablets was better than the common tablets.Conclusion:Yin-huang orally disintegrating tablets prepared in the experiment satisfy the design requirements which have moderate hardness, quick disintegration and good taste. The processing technology is easy and feasible.

Yinhuang orally disintegrating tablets; disintegration time; prescription optimization; preparation process; in vitro evaluation

R 283.6

A

1674-926X(2015)02-010-05

四川省教育厅项目:基于超分子包合技术的山香圆分散片工艺研究（编号：13ZB0315）

成都中医药大学 中药材标准化教育部重点实验室中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

罗丽佳 ，女，硕士研究生，从事中药新剂型及中药新技术研究

Tel:13438021251 Email:812217536@qq.com

李小芳，女，教授，博士生导师，从事中药新剂型及中药新技术研究

Email:lixiaofang918@163.com.

2014-09-11