胆固醇酯转移蛋白抑制药的研究进展

王美芹，张建志，郭艺芳

(1.河北省衡水市哈励逊国际和平医院家庭病床科，衡水 053000；2.河北省衡水市疾病预防控制中心，衡水 053000；3.河北省人民医院心内科，石家庄 050051)

胆固醇酯转移蛋白抑制药的研究进展

王美芹1，张建志2，郭艺芳3

(1.河北省衡水市哈励逊国际和平医院家庭病床科，衡水 053000；2.河北省衡水市疾病预防控制中心，衡水 053000；3.河北省人民医院心内科，石家庄 050051)

动脉粥样硬化是多种心血管疾病的病理基础，高密度脂蛋白胆固醇降低与三酰甘油升高是构成这种风险的主要因素。因此，升高高密度脂蛋白胆固醇水平或可成为调脂治疗的重要靶点。多项研究显示：胆固醇转移蛋白抑制药可显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平。该文综述几种临床研究阶段的胆固醇转移蛋白抑制药研究进展。

胆固醇酯转移蛋白抑制药；动脉粥样硬化；调脂药物

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多种心脑血管疾病的病理基础，其中血脂异常在AS的发生、发展中起着决定性的作用。一直以来低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)常被视为调脂药物干预的主要靶点。他汀类药物对降低心血管病患者LDL-C水平效果明显，进而显著降低心血管事件的发生率[1]。然而近年来研究发现，冠心病(coronary heart disease，CHD)及其高危患者经过他汀类药物充分治疗后虽然LDL-C指标降低，但仍存在较高的心血管残余风险[2-3]。高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低与三酰甘油(triglyeerides，TG)升高仍是构成心血管病残余风险的主要因素[4-5]。因此，升高血浆HDL-C水平或可成为血脂异常药物干预的另一潜在靶点。初步研究发现，胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)抑制药可明显升高HDL-C水平，但其能否在升高HDL-C的同时降低CHD风险尚有待充分论证。笔者通过综述CETP抑制药研究进展，探讨其临床意义。

1 HDL-C抗AS的可能作用机制

在自然人群中，HDL-C水平与CHD的发病风险呈负相关关系。因此，国内外学者进行一系列相关研究，对HDL-C抗AS的机制进行较为深入的探讨。

1.1 HDL-C在胆固醇逆转运中的作用 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)可与受体相互作用，介导游离胆固醇(free cholesterol，FC)从动脉壁内膜及外周组织细胞中逆向形成胆固醇酯(cholesterol ester，CE)后转运至肝脏，并通过胆汁及粪便排出体外。这一过程称为胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport，RCT)[6]。该过程可促进外周组织细胞内FC清除，降低血浆HDL-C水平，产生成熟HDL-C，具有抗AS的重要作用。研究表明与其浓度相比，HDL促进细胞FC外流的能力与AS病变的关系更紧密[7]。在胆固醇逆向转运过程中，不同的HDL类型及成分对细胞FC的清除作用也不一样。β-HDL前体接受人血管平滑肌细胞FC的能力明显高于α-HDL[8-9]。脂蛋白A-1(apoA-1)是HDL-C的主要蛋白质成分之一。研究发现，apoA-1过度表达时AS病变的发病风险随之降低。静脉输注人工合成的apoA-1可缩小或减少冠状动脉斑块[10]。

1.2 其他可能机制 近年来，关于HDL-C是否RTC以外的其他抗AS作用机制备受关注，国内外学者对此进行一系列研究。研究显示，HDL-C可抑制LDL-C的氧化，降低氧化LDL-C水平及其所导致的动脉内皮损伤，进而发挥保护作用。此外，HDL还可能抑制单核细胞黏附，刺激内皮细胞修复，促进血管内皮一氧化碳(NO)生成和释放，对维护血管内皮功能产生有益的作用。

LDL-C氧化修饰与AS的发生发展相关。不同类型的HDL-C，抗AS作用机制也不一样。HDL主要的蛋白质成分apoA-1[9]和对氧磷酶-1能够通过多种途径减少脂质过氧化物在LDL-C上的堆积，减少LDL和HDL的氧化修饰，因此降低AS病变的发生风险[11]。与颗粒较小的HDL-3和HDL前体相比，颗粒较大的HDL-2中apoA-1含量较高，对血管保护作用也较强[12]。炎症是AS病变进展的核心机制，贯穿于CHD整个病理生理过程。体外研究表明，HDL-C能抑制血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子和内皮白细胞黏附分子-1的表达，从而降低炎症反应水平[7]。此外，有研究报道：HDL-C还可能增加血管内皮NO的产生和释放，这可能是HDL-C心血管保护作用的又一种机制[13]。

由于HDL-C可通过上述不同机制对心血管系统发挥有益作用，因此一些学者坚信可以将升高HDL-C水平作为降低心血管风险的另一种潜在治疗目标。目前临床常用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制药以及胆酸螯合剂等。其中他汀类和贝特类药物可使HDL-C提高约10%，依折麦布和胆汁酸螯合剂升高HDL-C的作用更小。需要指出的是，干预血脂异常的主要目的在于减少不良心血管事件的发生。AIM-HIGH研究结果显示，虽然在他汀类药物治疗基础上接受烟酸治疗的患者HDL-C水平有明显升高，且TG及LDL-C水平有所降低，但患者CHD事件发生率并未减少，甚至缺血性卒中发生率有轻度增加，该研究因此被提前终止[14]。此外，烟酸的不良反应发生率较高，70%～80%患者出现面部潮红等不良反应，使其临床应用受到很大限制[15]。在此背景下，人们一直期待研发一种能够有效升高HDL-C水平又对心血管患者预后产生积极影响的药物。基础研究显示，CETP抑制药对于HDL-C水平具有明显升高作用，但关于其对心血管终点事件的防治作用仍有待更多临床研究论证。

2 CETP与AS关系

CETP是脂肪组织或肝脏分泌的一种疏水性糖蛋白，其主要功能表现在RCT中。当CETP活性增强时，HDL与VLDL和LDL进行CE和TG交换，使HDL-C水平降低，LDL-C和VLDL-C水平升高。这一变化过程可使富含CE的LDL-C颗粒和VLDL-C残粒聚集在动脉管壁细胞内，导致CE沉积于动脉壁内，加速AS发生发展[16]。然而，CETP还可促进HDL-C中apoA-1分解，从而降低HDL-C介导RCT能力，减弱HDL-C的抗AS作用[8]。临床研究显示，CETP活性越高，CHD发生危险也越大[17]。动物实验也发现CETP具有明显致AS作用。小鼠体内先天缺乏CETP基因，血浆HDL-C水平较高，则不易发生AS病变。在小鼠体内转染CETP基因后，其血浆HDL-C浓度下降，发生AS病变的危险也随之增高[18]。基础研究证实，低密度脂蛋白颗粒(SD-LDL)由CETP介导产生，与LDL比较，SD-LDL在动脉内膜中持续更长时间，且清除较慢[9，19]，因而具有高风险的致AS作用。

在AS形成过程中，CETP发挥的作用极为复杂，当 CETP活性升高可通过降低HDL-C水平而促进AS形成。然而，动物实验显示，当CETP过度表达时是否增加AS病变的风险主要取决于高胆固醇血症的诱导，而不是CETP活性。在人体内，CETP基因突变可导致CET的缺乏。通过药物或分子生物学技术可大幅度升高HDL-C水平，但由此诱发的HDL-C水平升高是否降低CVD发生风险尚不明确[20]。CETP缺乏症患者的血循环内存在大型富含胆固醇的HDL-C颗粒，可降低其从巨噬细胞清除胆固醇能力[9]。

一项针对家族性高HDL-C血症患者的研究显示，CETP基因突变可以导致CETP介导的CE转移能力的明显下降，使HDL-C水平升高。这一结果提示通过药物抑制CETP的活性可能成为升高HDL-C水平一种有效手段，或可作为降低CHD风险的新治疗靶点[21]。

3 CETP抑制药相关研究

近年来，关于CETP抑制药的研发一直是国外血脂研究领域的热点之一。目前已进入后期临床研究的药物主要包括torcetrapib、dalcetrapib、evacetrapib和anacetrapib。如前所述，此类药物的主要作用机制可能是通过抑制CETP活性而升高血浆HDL-C水平，降低血浆LDL-C水平，减少LDL的氧化修饰，促进HDL携带CE至肝脏进行代谢，维持血浆中apoA-1浓度，起到抗AS作用[4]。

3.1 torcetrapib torcetrapib为首个CETP抑制药，由辉瑞公司研发，在各期临床试验中，因可以显著升高HDL-C水平曾被国内外学者寄予希望。其最高剂量200 mg·d-1，可升高HDL-C达90%，同时降低LDL-C达40%。然而，在其临床终点事件的研究中所得出结果却不尽人意。不但未产生较好的调脂作用，还使心血管事件发生率及病死率增加。在大型临床试验ILLUMINATE研究中，torcetrapib可使HDL-C升高72.1%，使LDL-C降低 29.4%。然而在中期评估时发现，torcetrapib联合阿托伐他汀组终点事件发生率及死亡率高于阿托伐他汀组，该研究在进行约1年后提前结束。事后分析表明，torcetrapib治疗可使收缩压及血浆醛甾酮水平均增高，引发钠潴留、血钾降低等不良反应。这些不良反应属于torcetrapib自身的副作用，与CETP抑制作用无关[22]。在有效性终点方面，该研究显示，联合应用torcetrapib与阿托伐他汀未能更为有效地抑制颈动脉内膜中层厚度的进展[23]。RADIANCE研究旨在评价torcetrapib和阿托伐他汀联用的有效性和安全性，结果显示联合torcetrapib与阿托伐他汀可显著升高HDL-C并降低LDL-C水平，但本研究同样未能证实联合用药组患者AS进程得到控制，甚至torcetrapib治疗组患者的AS病变程度有所加重。与此同时，本研究再次提示torcetrapib可使血压轻度升高[24]。由于上述研究受挫，torcetrapib的研发工作被迫提前终止。

3.2 dalcetrapib dalcetrapib是一种新型CETP抑制药，其化学结构与torcetrapib有所不同。在临床前期所进行的dal-PLAQUE研究中，显示dalcetrapib无严重不良反应，且还能减少CHD事件发生，并改善动脉影像学检查结果[25]。随后完成的dal-VESSEL研究则发现，对于冠心病或冠心病高危患者，应用dalcetrapib治疗的耐受性和安全性良好，且可以显著升高HDL-C水平[26]。然而，在随后公布的dal-OUTCOMES研究却发现，在新发心肌梗死或因胸痛住院的患者中，dalcetrapib虽能明显升高HDL-C，但未能减少心血管事件的发生。该研究共纳入15 871例患者，随机分为dalcetrapib组或安慰药组。平均随访约31个月后结果显示，与安慰药组比较，dalcetrapib组可使HDL-C升高30%，但主要不良心血管事件发生率并未降低(95%可信区间为0.93～1.16，P=0.52)。该研究同时发现，与安慰药组比较，dalcetrapib治疗可使C反应蛋白水平增高0.2 mg·L-1(P<0.01)，平均收缩压升高0.6 mmHg(P<0.01)[27]。这一研究结果使得国内外学者对于此类新药的应用前景产生广泛质疑。

3.3 evacetrapib evacetrapib是另外一种新型CETP抑制药，由美国礼来制药公司研发，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。其作用特点与torcetrapib和dalcetrapib显然不同。evacetrapib降低LDL-C和升高HDL-C醇的能力均优于其他两种药物。evacetrapibⅡ期随机试验表明，该药单用或与他汀类联用均具有明显降脂效果，且未见严重不良反应。该研究共纳入LDL-C升高或HDL-C降低的患者398例，随机接受安慰药、evacetrapib、他汀类药物或他汀类联合evacetrapib(100 mg·d-1)治疗。结果显示：evacetrapib单药治疗升高HDL-C和降低LDL-C的水平呈剂量依赖性。联合他汀类治疗组，LDL-C水平进一步降低32%～42%(P<0.01)。与联用他汀类组比较，evacetrapib单药治疗组对血压的影响及肾脏、肌肉或肝毒性相关生化指标方面均未出现严重不良反应事件。也未出现类似torcetrapib对皮质醇水平或醛甾酮的不良反应[28]。此结果对CETP抑制药研发是一种极大的鼓舞，但能否有效抑制AS进展及降低CHD风险尚有待临床预后试验确认。

3.4 anacetrapib anacetrapib是一种与evacetrapib 作用机制相似的CETP抑制药。由美国默克公司研发，目前也进入Ⅲ期临床研究。其在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中均表现出很好的调脂潜能，在随访8周后，治疗组LDL-C和HDL-C水平均显著改变，与安慰药组比较，单药治疗使血浆脂蛋白(a)和apoe上升40%，所以成为Ⅲ期临床试验用药。DEFINE研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入冠心病或冠心病高危患者1 623例。该研究结果显示，anacetrapib组受试者血液中LDL-C水平降低39.8%(P<0.01)，HDL-C水平升高138.1%(P<0.01)。在主要安全性指标上，anacetrapib对血压、电解质及血清醛甾酮水平无影响，也未增加不良心血管事件的发生率[29]。在停药12周后，有持续的降血脂作用[30]。所有临床试验证实anacetrapib的安全性，所有受试者不良反应轻微。正在进行中的REVEALⅢ期临床研究将纳入3万例高危心血管病患者，预计历时4年。该研究将有助于进一步明确CETP抑制药的临床作用及其地位。

目前，还有处于Ⅱ期临床研究试验当中的CETP抑制药，DRL-17822，JTT-302，AT-103，而AT-103和TA-8995两种针对CETP的疫苗制剂也在实验室研究阶段[31]。

由于CETP抑制药的主要作用在于提高血液循环中HDL-C水平，研究发现dalcetrapib可增加仓鼠排泄物中性胆固醇和胆汁酸总量，说明此药可作用于RCT过程，有效清除体内多余胆固醇。而torcetrapib这种作用则较弱，而anacetrapib对RCT全过程无明显影响。这可能是anacetrapib和dalcetrapib在抑制CETP作用机制不同所在。dalcetrapib的独特作用在于其可引起CETP分子构象变化而降低人体内CETP活性，但对由CETP诱导人血浆中β-HDL前体的生成无影响，而torcetrapib和anacetrapib抑制β-HDL前体形成[32]。4种CETP抑制药的作用机制不同，使其临床作用也不尽相同。

4 结束语

虽然流行病学研究显示，HDL-C降低与心血管风险增高密切相关，但通过药物治疗升高HDL-C能否改善患者心血管预后尚不明确。以升高HDL-C为主要作用特点的CETP抑制药的研发为血脂异常及心血管疾病的防治提供新希望[33]，然而迄今仍无证据表明应用此类新药可以降低心血管疾病的发病风险与不良心血管事件发生率。在此背景下，他汀类药物仍应作为血脂异常的主要治疗药物。相信随着更多临床研究的完成，将会进一步明确HDL-C与心血管疾病之间的内在联系、以及CETP抑制药的临床地位。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.022

2014-06-13

2014-09-11

王美芹(1966-)，女，河北衡水人，副主任医师，学士，从事老年慢性病研究。电话：0318-2858669，E-mail：wmq13081808209@163.com。

张建志(1966-)，男，河北衡水人，副主任医师，学士，从事慢性病研究。电话：0318-2811028，E-mail：zhangjianzhi99@163.com。

R972.6

A

1004-0781(2015)06-0780-05