1例急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化学治疗致急性肾衰竭分析

程道海，黄振光，钟小斌，陆华

(广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021)

1例急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化学治疗致急性肾衰竭分析

程道海，黄振光，钟小斌，陆华

(广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021)

甲氨蝶呤；肾衰竭，急性；白血病，淋巴细胞，急性

大剂量甲氨蝶呤[high dose methotrexate，HDMTX，通常指MTX剂量>1 g·(m2)-1]加亚叶酸钙(calcium folinate，CF)结合三联鞘内注射是防治儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)髓外浸润的重要手段[1]。尽管在HDMTX应用时予以水化碱化、CF解救等规范治疗，但少数患者还会出现排泄延迟，甚至引起重度MTX中毒并导致急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)，表现为48 h MTX的血药浓度>10 μmol·L-1，并符合ARF诊断标准[2]。HDMTX致ARF可发生在同一患者某次HDMTX化学治疗(化疗)阶段[3]。查阅相关文献，此类病例多作为药品不良反应个案报道[4-6]，缺少对该类患者行多次HDMTX化疗过程的追踪比较。我院1例急性淋巴细胞白血病患者，先后行5次HDMTX化疗，其中1次HDMTX后出现ARF，其余4次均无严重不良反应发生。笔者对该患者5次HDMTX化疗过程进行总结分析，探讨可能引起ARF的危险因素，并提供针对性的防范措施，为临床防范HDMTX毒性反应和提高治疗安全性提供参考。

1 病例介绍

1.1 基本情况 患者，男，13岁，身高148 cm，体质量43 kg，因面色苍白、腰痛2个月余就诊，经骨髓细胞学、免疫分型、染色体核型及融合基因分析等检查确诊为急性淋巴细胞白血病(L2型，B细胞性，中危)。诱导缓解化疗过程顺利，期间按方案行腰椎穿刺+三联鞘内注射共5次，脑脊液常规、生化及细胞学涂片结果无异常。后行CAM方案(环磷酰胺+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤)巩固化疗，过程顺利。

1.2 首次HDMTX化疗及抢救过程 患者按5 g·(m2)-1给予MTX，0.5 g作为突击量在30 min内快速静脉滴入，余量于23.5 h内均匀滴入。突击量MTX滴入后1 h，行三联(MTX 12.5 mg+阿糖胞苷35 mg+地塞米松5 mg)鞘内注射1次。开始滴注MTX 后36 h用CF解救，按15 mg·(m2)-1给药，静脉推注，每6 h一次，首剂加倍。在行HDMTX同时，每晚顿服硫鸟嘌呤片50 mg·(m2)-1，共7 d。

化疗后第2天患者出现明显腹痛，以脐周为主，伴有恶心呕吐。急查腹部X线平片及腹部B超，同时请小儿外科专家会诊排除急腹症。急查血常规、肝肾功能、电解质、凝血四项、心肌酶、血气分析、血药浓度等相关指标，密切观察患者病情变化。监测MTX滴注结束后24 h血浆药物浓度83 μmol·L-1，血清肌酐(serum creatinine，Scr)296 μmol·L-1，碳酸氢根18.6 mmol·L-1，内生肌酐清除率49 mL·min-1，钠127.7 mmol·L-1，总钙1.66 mmol·L-1。出现ARF，伴电解质紊乱(低钠低钙)和酸碱失衡(代谢性酸中毒)。抢救治疗如下：①予高通量血液透析支持治疗，加速MTX清除；②CF剂量加倍，q6 h，其后根据MTX血药浓度逐渐减量；③加强水化碱化治疗，根据患者24 h尿量控制输液用量；④其他：给予地塞米松减轻药物不良反应，呋塞米静脉注射，纠正电解质、酸碱紊乱及输血等对症治疗，加强止吐、保护消化道黏膜等处理。期间共进行5次血液透析，过程顺利，并继续CF解救等支持对症治疗。患者在经过3周精心治疗后，MTX血药浓度降至正常，肾功能恢复正常，予出院。

1.3 后续化疗过程 患者序贯分别行早期强化上半段VDLDex(长春新碱+柔红霉素+左门冬酰胺酶+地塞米松)和下半段EA(依托泊苷+阿糖胞苷)方案化疗后，又先后进行4次HDMTX化疗，过程顺利，未出现ARF。

2 化疗过程分析

2.1 基础条件相同 患者5次HDMTX化疗前肾功能[包括尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、Scr、胱抑素C(cystatin C,CysC)]，肝功能，电解质，尿常规，大便常规，凝血四项，心肌酶等相关检查均正常，血常规检查示白细胞和中性粒细胞计数均符合HDMTX化疗要求。

2.2 水化碱化方法相同 均于化疗前1天开始行碱化尿液，化疗当天和用药后3 d大量水化、碱化尿液，给予5%碳酸氢钠5 mL·kg-1·d-1，液量为4 L·(m2)-1·d-1。

2.3 MTX剂量不同 由于患者首次给予HDMTX后出现MTX血药浓度过高、严重肾功能损伤，在进行后面4次化疗时，将MTX剂量由5 g·(m2)-1改为3 g·(m2)-1，给药方式同第一次化疗；CF初次解救时间和剂量相同。

2.4 联合用药相同 化疗当天均给予L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒、双歧杆菌三联活菌胶囊保护胃肠道，盐酸昂丹司琼注射液止吐，注射用还原型谷胱甘肽护肝，以及黏膜保护等药物，5次化疗均未联合应用肾毒性药物和延缓MTX清除的药物。患者5次HDMTX化疗期间MTX血药浓度和Scr值见表1。

3 讨论

HDMTX化疗主要不良反应有皮肤黏膜损伤、肝肾功能损伤和骨髓抑制等[7]，导致ARF虽少见，但患者一旦出现ARF，必然会引起MTX在体内蓄积中毒，可进一步加重骨髓抑制、皮肤黏膜损伤、肝毒性和神经系统毒性反应，也会加重肾功能损伤，重者可危及生命。往往后果严重可引起死亡，国外报道其ARF发生率约为1.8%，发生后病死率可达4.4%[8]，而国内尚无系统研究。

临床上常用BUN和Scr来间接反映肾功能。近年来研究表明，CysC在肾功能不全的早期诊断方面比BUN和Scr具有更高的灵敏度，是评估肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)的理想生物标志物[9]。本次调查对患者前后5次HDMTX化疗过程进行比较分析，患者化疗前BUN，Scr，CysC等指标均在正常范围(注：5次化疗前的CysC值分别为0.75，0.81，0.71，0.73，0.79 mg·L-1)，在水化碱化方法、CF解救方案等均相同的情况下，与后面4次使用3 g·(m2)-1MTX相比，首次给予5 g·(m2)-1MTX可能是导致ARF发生的原因，由于给予更大剂量MTX时，尿中药物浓度更易超饱和而形成结晶性肾病变[10]。HDMTX引起肾毒性的主要机制为[11-12]：① MTX及其代谢产物7-羟基-MTX(7-OH-MTX)沉积于肾小管，形成结晶性肾病变。结晶性肾病变起初表现为无临床症状的血清肌酐水平升高，进而发展为肾小管坏死和严重肾损伤。②直接的肾小管毒性，MTX通过形成氧自由基产生细胞损伤。虽然《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》(第3次修订草案)指出[1]，在有条件监测血浆MTX浓度时，应尽量争取做5 g·(m2)-1HDMTX化疗，以提高ALL的远期疗效。但本次病例出现的使用5 g·(m2)-1MTX导致ARF发生也提醒临床在进行HDMTX化疗时要注意ARF出现。

*1依次表示第1～5次血透后立刻抽血的时间点；“…”表示未测定

由于MTX中毒导致ARF后果严重且无法预测，因此在行HDMTX化疗前必须对患者身体状况和治疗方案进行以下几个方面的充分评估。①避免化疗前存在危险因素，如肾功能不全、低血容量、第三空间(如胸腔积液、腹腔积液或手术后的伤口积液等)[13]、亚甲基四氢叶酸还原酶677CC基因表型[14]。②避免MTX剂量过大：HDMTX应用时，也可使尿中药物浓度超饱和而形成结晶性肾病变[10]。③充分水化：充分补液能纠正低血容量，还可通过高尿流率降低HDMTX相关肾毒性风险。国外文献推荐在MTX滴注前12 h开始水化，给予液体2.5～3.5 L·(m2)-1·d-1维持24～48 h[11]。④充分碱化尿液：有超过90% MTX以原型经肾脏清除，部分经肾小球滤过及肾小管分泌形成更难溶解的7-OH-MTX后由肾脏排泄。该药和其代谢产物在尿液中的溶解度和pH有关，当尿pH>7时，其溶解度是pH<5.5时的10倍[10]。可在HDMTX化疗期间应用碳酸氢钠静脉滴注碱化尿液，保持尿液pH7～8.5[11]；⑤ CF解救剂量合适；⑥避免同时使用肾毒性药物和延缓甲氨蝶呤清除的药物[15]，如氨基苷类、水杨酸类、磺胺类、质子泵抑制药、非甾体类抗炎药和丙磺舒等；⑦治疗过程中能动态监测MTX血药浓度和肾功能等血液学指标。

一旦发生HDMTX相关ARF，治疗处理的主要措施有：①用含碳酸氢钠的溶液和袢利尿药增加尿流冲洗结晶；②根据MTX血药浓度及时调整CF解救剂量；③尽早应用胸腺脱氧嘧啶核苷和(或)羧肽酶G2(CPDG2)，CPDG2为MTX特效解毒药，在体内可将MTX水解成无活性的代谢产物2，4-二氨基-N-10-甲基蝶酸和谷氨酸，从而快速清除血清中高浓度MTX[16]，但该药暂未在国内上市；④对于严重肾脏受损及血药浓度明显升高者，应及早采取高通量血液透析进行治疗，其局限性在于治疗后会出现MTX血药浓度和Scr反弹[8]，这在本例患者的血液透析过程中也均有观察到。该例患者ARF发生后虽未经CPDG2解毒，但经积极处理后恢复较好，这为以后该类患者的治疗提供有益借鉴。

从上述结果当中可以明显的看出，与对照组患者的常规护理相比，观察组患者经过运动护理程序护理后，患者的焦虑评分明显降低，日常生活能力评分和运动功能评分得到显著提高和改善，与同类研究中的相关研究结果高度一致。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.012

2014-07-28

2014-09-15

程道海(1981-)，男，安徽肥东人，主管药师，硕士，从事临床药学工作。电话：0771-5356379，E-mail：daohaic@163.com。

陆华(1970-)，男，广西南宁人，主任药师，学士，研究方向：医院药学。电话：0771-5356379，E-mail：hualude@sina.com。

R979.1；R969.3；R733.7

B

1004-0781(2015)06-0749-03