补阳还五汤防治心肌缺血/再灌注损伤的研究进展

李　卿(综述)，周春刚，张志斌(审校)

(无锡市中医医院中医药研究所，江苏 无锡 214071)



补阳还五汤防治心肌缺血/再灌注损伤的研究进展

李卿(综述)，周春刚，张志斌※(审校)

(无锡市中医医院中医药研究所，江苏 无锡 214071)

摘要：补阳还五汤是益气补血之名汤，诸药共奏益气补血、活血化瘀、疏通心脉之功效；现代药理研究表明，该方能通过抗氧化、抑制心肌酶活性、阻断炎症途径、促进血管新生以及抑制钙超载等途径改善心肌缺血/再灌注损伤，但多基于动物实验，临床应用较少。该文通过查阅近年发表的关于补阳还五汤防治心肌缺血/再灌注损伤方面的文献，对该领域的研究进展予以综述。

关键词：心肌缺血再灌注；补阳还五汤；防治机制

mechanism

近年来，心肌梗死及其伴随的急性心肌损伤是导致患者死亡的一个重要原因，冠状动脉再通(包括溶栓术、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入术等)是治疗急性心肌梗死患者最有效的措施[1]。然而，再灌注治疗在带来疗效的同时，会导致更多的细胞死亡，使缺血心肌发生更严重的损伤，称为心肌缺血/再灌注损伤[2]。近年来，动物实验以及相关的临床研究发现，中药对于心肌缺血/再灌注损伤的防治有着较好的疗效[3]。补阳还五汤出自清代名医王清任的《医林改错》，由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、红花、桃仁、川芎组成，是益气补血之名汤[4]。现就近年来补阳还五汤在防治心肌缺血/再灌注损伤中的运用及其作用机制的研究进展予以综述。

1补阳还五汤在心肌缺血/再灌注损伤中的运用

心肌缺血/再灌注损伤引起心脏疾病的典型症状在中医著作中早有记载，主要为胸痛、胸闷、气短、疲乏无力、心律失常等[5]。从中医角度来说，其基本病机为本虚标实，本虚多为心气亏虚、心脉失养，标实多为血瘀[6]。因此，治疗心肌缺血/再灌注损伤多采用益气活血、化瘀通络之方。

1.1益气补血“诸血者皆属于心，脏其通于新，心藏血脉之气也”出自《素问，五脏生成篇》[7]，反映了气血调和对心脏的重要性。正常情况下，一定量的心气推动血脉中的血液运行，当出现心血虚、心血量减少时，那么相应对心气的量的需求也减少，血虚日久必然耗气，久而久之心脏易出现心气虚。随着气虚日久，伤津耗气，会出现气血两虚的情况。正如《诸病源候论》中言“……心主血脉，而气血通荣脏腑，遍循经络……心统领诸脏，其劳伤不足，则令惊悸、恍惚，是心气虚也”[8]。说明心气不足，则推动血液运行功能减退，故气血不足是心肌缺血/再灌注损伤的关键，而益气补血能减轻心肌缺血/再灌注损伤。黄芪是补阳还五汤中的君药，味甘、性温，具有补气升阳、固表止汗、消肿生肌的功效；汤中重用黄芪大补元气，使气充血活“以起萎”；而当归尾是补阳还五汤中的佐药，具有补血的作用，有祛瘀而不伤好血之妙[9]。

1.2活血化瘀正常生理情况下，脉中行血，脉外行气，气血流通不息才能维持心脏的正常功能。气血流通不畅，就会导致疾病的发生。曹仁伯在《继志堂医案》中指出:“胸痛彻背，是名胸痹……，此痛不唯痰浊，且有瘀血交阻膈间”，即痰浊、瘀血可阻闭心脉，而导致心肌损伤[10]。川芎为补阳还五汤的使药，性温、味辛，具有活血行气、祛风止痛的功效；红花和桃仁作为补阳还五汤的使药，虽然用量极微，但却有活血化瘀、通脉止痛的功效[11]。

1.3疏通心脉据心肌缺血/再灌注损伤的病变部位和临床表现，应属于“胸痹、心悸、怔忡”范畴[12]。心肌缺血发生时，由于痰瘀阻闭心脉，阻断了心脏正常的气血运行，形成了心脉的气血郁滞。当临床采取溶栓术、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入术时，冠状动脉血栓被溶解，血流被突然冲开时，流通不畅的气血突然得以骤然倾泻，冲击缺血心脉和心肌，引起再灌注区脉络不畅，心肌受损。《素问·灵兰密典论》曰:“心者君主之官，神明出焉……主不明则十二宫危，使道闭塞不通，形乃大伤”[7](41-42)。因此，心脉闭塞是心肌缺血/再灌注损伤的基础。赤芍是补阳还五汤的臣药，具有清热凉血、疏通脉络的作用；地龙是补阳还五汤的使药，味咸，性寒，有平肝息风、通经活络的功效[13]。

2补阳还五汤防治心肌缺血/再灌注损伤的机制

中药防治心肌缺血/再灌注损伤的机制非常复杂，涉及清除氧自由基、抑制钙超载、改善血管微循环、抑制炎症等多方面的机制[14]。

2.1清除自由基、抗氧化防御系统通常活性氧类在细胞中的水平较低，这对于维持细胞稳定性、有丝分裂、分化等过程极为重要。然而，心肌缺血再灌注时，产生大量的活性氧，较高的活性氧水平可引起脂质过氧化、损伤细胞膜，从而引起细胞能量产生异常和离子稳态失衡，造成细胞损伤[15]。因此，抗氧化是心肌缺血/再灌注损伤防治的关键机制。生物机体在正常情况下，能表达内源性的自由基清除酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。然而，在心肌缺血再灌注发生时，破坏机体的抗氧化防御系统，氧清除自由基系统功能不全，不仅使氧自由基清除酶产生减少，反而提高氧自由基的产生，造成一系列的恶性循环，从而导致细胞损伤[16]。研究表明，补阳还五汤能显著提高缺血/再灌注损伤大鼠的血清超氧化物歧化酶，通过清除氧自由基、对抗脂质过氧化反应来减轻心肌缺血/再灌注损伤[17-18]。

2.2抑制心肌酶活性临床上评价心肌损伤最常用的指标是心肌酶，如肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、丙二醛等。CK广泛存在于细胞浆膜中，尤其是在心肌细胞中，当心肌出现损伤时，CK从心肌细胞中溢出，可在血清中检测到CK活性升高，因此以血清中CK的活性来判断心肌的受损程度[19]。LDH也是一种心肌酶，当心肌缺血再灌注时，氧自由基增多，导致脂质过氧化加重，使LDH的释放增加。研究表明，补阳还五汤能有效抑制心肌酶CK、LDH以及丙二醛的活性，增加冠状动脉血流量，减轻心肌缺血再灌注造成的损伤[20]。

2.3阻断炎症途径炎性细胞因子可直接或间接参与心肌缺血/再灌注损伤的炎症过程，刺激炎症的产生。C反应蛋白是机体对炎症、组织损伤、感染等反应而产生的急性期反应蛋白，C反应蛋白在许多心血管疾病中有升高，是心血管疾病的危险因子；C反应蛋白的大量产生可引起血管内皮受损，导致心肌缺血，其水平的升高与心血管危险性呈正相关[21]。研究表明，补阳还五汤能显著降低C反应蛋白水平，起到保护心肌的作用[22]。跨膜蛋白CD40-CD40L是调节炎症反应的重要因子，在心肌缺血炎症反应中起重要作用；研究表明，一些抗氧化剂和他汀类药物通过阻断CD40-CD40L炎症途径，起到保护心肌的作用[23]。刘瑜等[24]通过研究补阳还五汤对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌缺血的保护作用发现，补阳还五汤干预的大鼠心肌组织CD40L的表达较模型组显著降低，说明补阳还五汤可以通过抑制心肌缺血大鼠心肌组织CD40L的表达而发挥保护心肌的作用。

2.4促进血管新生在原有血管的基础上生成新生血管的过程就是血管新生。生理状态下，机体的抗血管生成因子和促血管生成因子之间处于平衡状态，而缺血性的心血管疾病可导致两者平衡的改变；血管生成因子可诱导血管生成，促进侧支循环建立[25-26]。血管的新生能增加冠状动脉血流量，从而减轻心肌缺血再灌注的损伤。陈洪等[27]研究补阳还五汤对心肌梗死后大鼠心肌微血管密度及血管内皮生长因子C表达的影响表明，补阳还五汤能促进心肌组织微血管的生成和血管内皮生长因子C的表达，减轻心肌细胞损伤。

2.5抑制钙超载大量钙离子跨膜进入心肌细胞而引起的钙超载是心肌细胞受损的重要机制，钙超载能造成心肌细胞损伤或凋亡[28]。研究表明，钙超载可引起心肌兴奋性减弱，膜系统受损，特别是线粒体损伤严重，造成线粒体功能障碍，加重心肌损伤；细胞内钙离子浓度的升高可激活核酸内切酶而引起DNA断裂，导致细胞凋亡[29]。因此，降低心肌细胞内钙超载是再灌注时保护心肌细胞的关键环节。顾燕频等[30]通过研究补阳还五汤对心肌肌质网钙泵摄取的分子调控机制，发现相较于模型组，补阳还五汤能影响心肌细胞内的钙摄取，进而影响心肌的舒张功能，改善心肌血流动力学，保护心肌细胞。

3小结

近年来，对于补阳还五汤在防治心肌缺血/再灌注损伤中的运用以及药理方面做了大量的研究，而研究表明，此复方能通过多种途径改善心肌缺血/再灌注损伤，证明了其多层次、多靶点的优势。但目前大部分研究集中于动物实验研究，临床应用研究则较少。随着分子生物学技术、基因组学、蛋白组学等技术的发展，以及补阳还五汤在临床上的更多运用，其防治心肌缺血/再灌注损伤机制的研究将进一步深入，从而为其应用于临床提供更好的理论依据。

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Research Progress of Buyang Huanwu Decoction on Protection from Myocardial Ischemia Reperfusion InjuryLIQing,ZHOUChun-gang,ZHANGZhi-bin.(InstituteofTraditionalChineseMedicine,WuxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuxi214071，China)

Abstract：Buyang Huanwu Decoction(BHD) plays an important role of enriching Qi and blood,activating blood and circulation.Modern pharmacological studies have shown that BHD can reduce oxidation,inhibit enzyme activity,block inflammatory pathways,promote angiogenesis and inhibit calcium overload to improve the pathogenesis of myocardial ischemia-reperfusion injury.However,these experiments were mostly carried on animals,and the clinical application was lacked.Here is to make a review of the recent researches referring BHD on prevention and treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury.

Key words：Myocardial ischemia reperfusion; Buyang Huanwu Decoction; Prevention and treatment

收稿日期：2014-08-21修回日期：2014-11-25编辑：郑雪

基金项目：无锡市科技局科技支撑发展项目(CSE01N1224)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.041

中图分类号：R284.2； R285.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2032-03